Volumen
10 Número 2 Marzo - Abril 1998
Editorial
| Dr. Mario Villarejo Díaz |
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Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AAINES) pertenecen a una categoría de fármacos que incluyen diversos compuestos que no tienen relación química, aunque casi todos son ácidos orgánicos; sin embargo, comparten algunas actividades terapéuticas y efectos colaterales. El mecanismo de acción de los AAINES involucra sitios de localización central (SNC) y periféricos. Los mecanismos de acción periféricos de los AAINES incluyen:
• Bloqueo de las prostaglandinas.
Bloqueo de las prostaglandinas (efecto analgésico-antipirético). Se piensa que el aspecto más importante del mecanismo de acción de estos compuestos es la inhibición o bloqueo de las prostaglandinas. Estudios electrofisiológicos y clínicos han demostrado que las prostaglandinas sensibilizan a los nociceptores. Los AAINES ejercen su acción bloqueando la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas inhibiendo la actividad de la ciclooxigenasa.
Un daño o lesión producida a la membrana celular tendría como consecuencia la activación de los fosfolípidos de la membrana vía la fosfolipasa A2. Esta activación inicia la cascada del ácido araquidónico en la cual vía ciclooxigenasa se forman las prostaglandinas (prostaglandina F2, prostaglandina E2, prostaglandina I2, las cuales participan en la inflamación, fiebre y dolor.
Por otra parte, también vía ciclooxigenasa se lleva a cabo la síntesis de otros eicosanoides como el tromboxano A2, que participa en la coagulación sanguínea. Dentro de esta misma cascada, vía la lipoxigenasa se verifica la formación de leucotrienos (B, C y D), los cuales participan en las reacciones alérgicas, respuesta celular a la inflamación, etc. De tal manera que al inhibir las AAINES, la formación de prostaglandinas se inhibe por consecuencia la inflamación, fiebre y dolor. Vía leucotrienos se inhiben la alergia y la inflamación y vía tromboxanos se interfiere con la homeostasis vascular.
Si bien es cierto que los efectos terapéuticos de los AAINES están gradualmente relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa, sabemos claramente que este mismo mecanismo de acción es el responsable de algunos efectos colaterales. Actualmente se conoce que las células de los mamíferos contienen dos isoformas de esta prostaglandina endoperóxido sintetasa, la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2. La activación de la ciclooxigenasa-1 conduce a la producción de prostaciclina, la cual, cuando se libera del endotelio, es antitrombogénica y por la mucosa gástrica es citoprotectora.
La ciclooxigenasa-2 es inducida por estímulos proinflamatorios y por las citoquinas; por lo tanto, los efectos antiinflamatorios de los AAINES probablemente están mediados por la ciclooxigenasa-2, mientras que las reacciones adversas, como la irritación gástrica y los efectos tóxicos renales que ocurren en algunos casos, se deben a la inhibición de la enzima constitutiva ciclooxigenasa-1.
Algunas prostaglandinas actúan como mediadores inflamatorios y disminuyen la liberación de histamina, bradiquinina y serotonina. Todos estos antocoides sensibilizan nociceptores y por lo tanto, al efectuarse su inhibición por las AAINES, se disminuirá la sensación dolorosa.
Actividad Antiinflamatoria
Cuando los leucocitos polimorfonucleares, principalmente los neutrófilos, son activados en el sitio de inflamación, hay aumento en el consumo de oxígeno, lo que genera metabolitos tóxicos de oxígeno, como aniones superóxido, peróxido de hidrógeno y ácido hipocloroso. A pesar de que en algunas circunstancias estos radicales de O2 normalmente defienden al huésped de microorganismos invasores, el aumento o producción inapropiada de estos radicales de O2 produce daño tisular activo en el sitio de la inflamación, ya que los radicales de O2, principalmente el ácido hipocloroso, reaccionan con moléculas biológicas responsables del daño tisular y de la inflamación mediada por polimorfonucleares.
No olvidemos que se ha involucrado a los radicales de oxígeno en la patogénesis de enfermedades como la artritis reumatoide y que esta acción sobre los radicales libres puede explicarnos sus ventajas terapéuticas en las mismas. También dentro del proceso de activación y de migración de los polimorfonucleares hay liberación de sustancias citotóxicas como lisozima, mieloperoxidosa, colagenasa, elastasa, leucotrieno B4 y pocas prostaglandinas. Sin embargo, también parece que los AAINES inhiben la agregación de los polimorfonucleares inhibiendo procesos que éstos tienen en la membrana dependientes de leucotrienos, modificando su viscosidad e interfiriendo en procesos como la fosforilación oxidativa o la actividad de la adherencia celular de los polimorfonucleares, por lo que las dos consecuencias más importantes serán:
• Inhibición de la quimiotaxis (no hay migración) de los polimorfonucleares y disminución de la inflamación.
• Inhibición de la agregación de los neutrófilos.
Estimulación De La Vía Oxido Nítrico GMPc
Se ha demostrado que a nivel del nociceptor normalmente existe un equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático (GMPc) a nivel del nociceptor durante el cual no existirán sensaciones dolorosas. Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradiquinina, se estimula la liberación de prostaglandina E, y catecolaminas, lo que trae como consecuencia la liberación de AMPc, el cual rompe el equilibrio entre el AMP y el GMP cíclico a nivel del nociceptor y se produce algesia. Sise libera óxido nítrico por estimulación de los AAINES sobre esta vía, se producirá entonces un aumento en el GMPc y esto hará que el equilibrio se restablezca. Los AAINES que actúan sobre la vía del óxido nítrico son la dipirona y el diclofenaco. También se ha demostrado que la dipirona y los opioides periféricos causan aumento de la liberación del GMPc, lo que origina una disminución en la sensibilización de los nociceptores.
Bloqueo De La Actividad Adrenérgica
Si la estimulación adrenérgica provoca un aumento del AMPc (UP regulation) y esto sensibiliza a los nociceptores, el bloqueo de la actividad adrenérgica interfiere con la sensibilidad de los nociceptores.
Bloqueo De Las Citocinas
Se ha demostrado que algunos AAINES (nimesulide) antagonizan la bradicinina y el factor de necrosis tumoral alfa 2 (FNT); este antagonismo sobre el FNT alta trae como consecuencia la inhibición de la liberación de otras citocinas hiperalgésicas, lo cual conduce también a una disminución en la sensibilización del nociceptor. Es importante recordar que el dolor y la inflamación constituyen una serie de fenómenos hemostáticos que evolucionaron para lograr la supervivencia del ser humano, en un hábitat lleno de microorganismos patógenos y daños tisulares. Ante este marco de referencia, la mejor terapéutica analgésica antiinflamatoria a base de AAINES entraña el peligro de bloquear dichos fenómenos y hacer más mal que bien. Sin embargo, más allá del problema de la supervivencia, los AAINES juegan un papel cada vez más importante en anestesia, principalmente en alguna forma de dolor postoperatorio en donde pueden ser mejores que los analgésicos opioides.