Volumen 9 Número 6 Noviembre - Diciembre 1997

Artículos Originales

Anestesia General Endovenosa: Propofol-Fentanyl Vs. Midazolam-Fentanyl En El Paciente Pediátrico

Beatriz Miguez Salvitano Mario Vidal Pineda Díaz María del Carmen López Flores Liliana Ramírez Aldana Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI

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Resumen

Se estudió en forma comparativa la inducción y mantenimiento con dos técnicas de anestesia general endovenosa a base de propofol-fentanyl y con la combinación midazolam-fentanyl. Se incluyeron al azar 60 pacientes pediátricos programados para cirugía electiva, con edades entre los dos y 12 años, de sexo masculino y femenino con estado físico I-II, según la clasificación de la ASA. El grupo I (n=30) recibió propofol en la inducción (2.5 mg/kg.), y durante el mantenimiento (6 a 12 mg/kg./h) por vía intravenosa, fentanyl 8 µg/kg. y 100 µg/kg. de bromuro de vecuronio. El grupo II (n=30) recibió midazolam durante la inducción (300 µg/kg.) y el mantenimiento (300/450 µg/kg./h), fentanyl 8mcg/kg y bromuro de vecuronio de 50 a 80 µg/kg. En ambos grupos se evaluó el tiempo de latencia después de la administración del inductor, calidad de la inducción, estabilidad cardiovascular (FC, PAM), efectos secundarios, calidad, tiempo de la emersión y de la recuperación anestésica, y el consumo de fármacos. La infusión del anestésico se suspendió 15 minutos antes del final de la intervención quirúrgica en los dos grupos de pacientes. El tiempo de latencia fue más corto en los pacientes que recibieron propofol (grupo I), que en los pacientes que recibieron midazolam (grupo II). La dosis de mantenimiento con fentanyl fue significativamente mayor en el grupo que recibió midazolam (grupo II), cuando se le comparó con el grupo I (propofol). La combinación propofol-fentanyl ofrece mejores opciones como técnica de anestesia general intravenosa que la relación midazolam-fentanyl.

Summary

INICIO

Anesthetic induction and maintenance with propofol-fentanyl and with midazolam-fentanyl were compared. 60 pediatric patients scheduled for elective surgery, from two to 12 years old, were included. They were divided into two groups: group I (n=30) received propofol and fentanyl, and group II received midazolam and fentanyl. Time of latency was shorter in patients who received propofol (group I) than in patients who received midazolam (group II). There was no statistically significant difference in cardiac rate and blood pressure in both groups. Combination propofol-fentanyl offers better options as intravenous general anesthesia than association midazolam-fentanyl.

Palabras clave: anestesia total intravenosa (TIVA), propofol, midazolam, fentanyl.
Key words: total intravenous anesthesia, propofol, midazolam, fentanyl.

Introducción

INICIO

La anestesia total endovenosa se obtiene por la administración simultánea de diferentes fármacos parenterales que poseen una acción principal, de máxima especificidad, cuya finalidad primaria es la de proporcionar a los pacientes quirúrgicos analgesia y protección neurovegetativa, además de relajación muscular e hipnosis; estos conceptos los describieron Laborit y Huguenard en 1950 en Francia. Cada uno de estos elementos define la anestesia general que proporciona excelentes condiciones de operabilidad con intoxicaciones mínimas y recuperaciones muy rápidas; así, las interacciones entre los fármacos disminuyen su dosificación en forma importante. Para 1960, De Castro y Mundeleer describen técnicas endovenosas precisas de acuerdo con el ``potencializador'' o anestésico general parenteral y así se nominaron la ``anestesia analgésica potencializada'' y la ``anestesia analgésica secuencial''; en esta última técnica, al finalizar, se agrega un antagonista de narcóticos.

Con la aparición o síntesis de nuevos anestésicos endovenosos más nobles y con el desarrollo de técnicas endovenosas en infusión en la forma más simple o compleja mediante bombas de infusión, con el apoyo del conocimiento científico de la farmacocinética y farmacodinamia, surge en la actualidad el concepto de la anestesia total intravenosa (TIVA). El prototipo del anestésico representativo para estas técnicas es el propofol, derivado de los eugenoles; por otra parte, dentro de la familia de las benzodiacepinas, se sintetiza el midazolam, con propiedades hipnóticas potentes, acción de corta duración, hidrosoluble, que también se ha utilizado en anestesia endovenosa. El objetivo de este trabajo fue evaluar a ambos anestésicos durante las diferentes fases de esta técnica como inductor o mantenimiento; su dosificación y comportamiento cardiovascular; esto, en pacientes pediátricos para cirugía electiva. En seguida se describen las características más importantes de ambos fármacos.

Propofol

Anestésico endovenoso hipnótico, que se utiliza como agente de inducción y mantenimiento de la anestesia. Es una emulsión grasa en agua estéril, contiene 1% p/v (10 mg/ml) de propofol.

El propofol experimenta una rápida distribución y eliminación, permite una recuperación rápida con claridad mental. El perfil de la concentración sanguínea tiene tres fases: La distribución o t1/21, de 1.8 a 4.1 minutos, la eliminación metabólica t1/22, de 34 a 50 minutos; la t1/23, de 184 a 382 minutos. Es metabolizado rápidamente a glucorónido inactivo y quinol; y los metabolitos son excretados por la orina.

Por ser altamente lipofílico, una dosis intravenosa hace que el paciente quede inconsciente en 30 segundos; el volumen medio del compartimento central (intervalo de 22 a 41 litros); el volumen de distribución de 390 a 1,000 litros. El despertar se presenta a una concentración media de 1.1 µg/ml, 10 minutos después de su administración.

La dosis de inducción promedio de propofol es de 2.0 a 2.5 mg/kg., siendo mayor en pacientes pediátricos con pérdida del reflejo palpebral en 48 segundos (30-62), es decir, el tiempo de circulación brazo-cerebro. La dosis de mantenimiento en infusión es de 8-12 mg/kg./h a dosis respuesta, con efectos mínimos acumulativos.

Farmacocinética: Produce hipnosis, no es analgésico ni provoca amnesia. La presión arterial sistémica desciende del 10 al 15%, así como la frecuencia cardiaca por retardo en el paso de estímulos del nodo al seno. Los efectos respiratorios son de depresión de los centros inspiratorios; cuando se administra rápidamente puede provocar apnea transitoria. Se ha reportado una rápida recuperación de la conciencia de cinco a siete minutos con claridad mental.

Como efectos excitatorios pueden aparecer movimientos espontáneos: temblor, hipo; así como tos, rubor o erupción cutánea y dolor a la administración. No hay datos de que afecte la función hepática o renal y los parámetros hematológicos.

Midazolam

Benzodiacepina de acción corta; pertenece al grupo de las imidazobenzodiacepinas; es una sustancia lipofílica de escasa hidrosolubilidad. Gracias al nitrógeno básico en la posición 2 del anillo imidazosólico, puede formar ácidos y sales hidrosolubles que dan soluciones acuosas.

Esta solución es compatible con soluciones de cloruro de sodio al 0-9% y de glucosa al 5% mezcladas en la proporción de 1 a 1, 1 a 125, 1 a 250; estas mezclas son física y químicamente estables durante 24 h a 4 y 45ºC y a temperatura ambiente.

Presenta el perfil clásico de las benzodiacepinas: ansiolítico, sedante, hipnoinductor, miorrelajante y anticonvulsivo. Su mecanismo de acción consiste en que el midazolam se fija en el sistema nervioso a los receptores específicos e inhibe la transformación del ácido gammaaminobutírico y glicina; estos efectos terapéuticos son desencadenados por la interacción con sitios alostéricos de reconocimiento de las benzodiacepinas y de los receptores GABA A.

Farmacocinética: Después de su administración endovenosa en la primera fase de distribución, el midazolam pasa a espacios de fácil acceso al cabo de 15 minutos; la concentración plasmática se reduce del 10 al 20%, y al cabo de dos horas hay 5% de la concentración inicial. En la fase de distribución siguiente se alcanza un equilibrio con el resto del cuerpo y dicha fase termina al principio de la tercera hora. La tasa de extracción por el hígado asciende de 30-60% y la depuración plasmática total oscila entre 300 y 400 ml por minuto. El midazolam se elimina rápidamente por metabolización (hidroxilación) y formación de glucorónidos: alfa hidroximidazolam, 4 hidroximidazolam y alfa 4 hidroximidazolam. El principal metabolito activo es el alfahidroximidazolam, que aparece en la orina hasta 24 horas después de un 60-80% de la dosis administrada; los dos metabolitos restantes se forman en cantidades mínimas.

Una dosis de 50 a 100 µg/kg. por vía endovenosa proporciona sedación, ansiólisis, amnesia anterógrada; dosis de 100-200 µg/kg. provocan hipnoinducción, con una latencia media de tres minutos, con una duración promedio de 13 minutos y una recuperación total de dos horas. Para mantenimiento de la anestesia en infusión, la dosis recomendada oscila de 200-400 µg/kg./h. En cuanto al efecto amnésico, la duración media es de 40 ± 3 minutos. El midazolam se ha utilizado para la medicación preanestésica por diferentes vías y dosis, para ansiólisis y sedación.

Produce descenso de la presión arterial sistémica del 9 al 12%, con elevación de la frecuencia cardiaca en 13% y del gasto cardiaco. Deprime discretamente el centro respiratorio, disminuyendo el 32% de la respuesta de la ventilación al bióxido de carbono; la depresión máxima se produce a los tres minutos y puede aún observarse a los 20 minutos; si se administra demasiado rápido o a dosis altas puede producir apnea.

El midazolam ha dado pruebas de tolerarse bien y de tener un amplio espectro terapéutico; no causa efectos embriotóxicos, teratogénicos ni mutagénicos. Está contraindicado en la hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas, miastenia gravis y glaucoma de ángulo cerrado; se deberá tener precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal, ya que se pueden prolongar sus efectos. En casos raros pueden presentarse “reacciones paradójicas”. Finalmente, potencia los efectos depresores de los neurolépticos, tranquilizantes, antidepresivos, hipnóticos, analgésicos morfínicos.

Material y Métodos

INICIO

Para la elaboración de este estudio se eligió una muestra de población pediátrica abierta al azar de 60 pacientes programados para cirugía electiva del Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social. El protocolo fue revisado y aprobado por el Comité Local de Investigación y Ética; a los padres de los niños se les informó del estudio y también dieron su consentimiento por escrito. La edad comprendió de los dos a los 12 años, con peso corporal de 10 a 30 kg., sin importar el sexo, con un estado físico I-II según la Sociedad Norteamericana de Anestesia (ASA). Se excluyeron pacientes con alteraciones cardiovasculares, respiratorias, hepáticas, renales, musculoesqueléticas, o con ingestión de fármacos depresores y alergia a los fármacos en estudio; se eliminaron aquellos pacientes a los cuales se les cambió la técnica anestésica, o tuvieron sangrado mayor del 30% de su volumen sanguíneo circulante, o complicaciones transanestésicas.

Todos los niños fueron evaluados un día antes de la operación; ninguno recibió medicación preanestésica; al llegar al quirófano se les canalizó con una solución Hartmann y fueron monitorizados con técnicas no invasivas para el registro basal de sus constantes vitales; todos a través de un monitor “Artema” que registraba: frecuencia cardiaca, presión arterial sistémica y media, frecuencia respiratoria, oximetría, capnometría, además de temperatura. Se eligió como narcosis basal previa a la inducción, administrar por vía endovenosa citrato de fentanyl a dosis de 2 µg/kg. más sulfato de atropina, 0.01 mg/kg.

Para la inducción y el mantenimiento de la anestesia total intravenosa (TIVA), la muestra se dividió en dos grupos. El grupo I recibió fentanyl a 8 µg/kg. más 0.1 mg de bromuro de vecuronio por kilogramo de peso y propofol a 2.5 mg/kg. por vía intravenosa. Se tomó el tiempo de latencia de la inducción, hasta que el paciente cerró los párpados y presentó apnea. Posteriormente, previa laringoscopía directa, se intubó la tráquea y se conectó a un ventilador con flujo de gases (O2) de acuerdo con su peso, para el control de la ventilación; el mantenimiento de la anestesia se realizó con una infusión de propofol, de 6 a 12 mg/kg./h a través de una bomba de infusión continua; además fentanyl a 5 µg/kg. dosis-respuesta y bromuro de vecuronio de 0.05 a 0.08mg/kg. dosis-respuesta por vía endovenosa. Al grupo II se le administró como inducción fentanyl a 8µg/kg más 0.1 mg de bromuro de vecuronio y midazolam a 300 µg/kg. de peso; también se le tomó el tiempo de latencia. El mantenimiento de la anestesia se llevó a cabo por infusión de midazolam de 300 a 450 µg/kg./h con la misma metodología a través de una bomba de infusión, además de fentanyl a dosis de 5 mg/kg. y bromuro de vecuronio de 0.05 a 0.08 mg/kg. a dosis-respuesta. Quince minutos antes de finalizar la operación, se suspendió la infusión de los anestésicos endovenosos en ambos grupos; se evaluó el tiempo de emersión de la anestesia, caracterizado por la aparición de la ventilación espontánea, apertura de los ojos, la obediencia de órdenes simples verbales y deglución.

Durante todo el estudio de los niños se les registraron sus signos vitales cada cinco minutos, incluyendo la función mioneural. Finalmente, se anotaron los fenómenos secundarios indeseables de los fármacos. Para fines del estudio se recopilaron los resultados de las variables en estudio, como tiempos, consumo de fármacos, variaciones cardiovasculares y fenómenos secundarios.

Resultados

El promedio de edad de los niños fue de 4.8 años, con una oscilación entre 1.8 y 10.5 años; el peso estuvo comprendido entre los 10.5 y 35.5 kg., con una media de 19.27 kg.; 22 correspondieron al sexo femenino y 38 al masculino; el estado físico ASA correspondió en 52 pacientes a ASA I y únicamente en ocho a ASA II (cuadro 1).

CUADRO 1 Datos demográficos
Edad (años)	4.8 (1.8-10.5)
Peso (kg.)	19.27 (10.5-35.5)
Sexo	Femenino: 22. Masculino: 38
RAQ (ASA)	I = 52, II = 8
n = 60

El objetivo principal de este estudio fue evaluar comparativamente los tiempos y el consumo de fármacos, tanto del midazolam como del propofol. Por lo que se refiere a la dosis de inducción del propofol, el promedio fue de 1.96 mg/kg., mientras que para el midazolam fue de 0.28 mg/kg.; el consumo de la dosis de infusión para el propofol fue de 90.93 µg/kg./min. en tanto que para el midazolam fue de 408.47 µg/kg./min. (cuadro 2).

CUADRO 2 Dosis de inducción y mantenimiento de los anestésicos en estudio
Anestésico	Inducción	Mantenimiento
Propofol	1,96 mg/kg.	90.93 mg/kg./min.
Midazolam	0.28 mg/kg.	408.47 mg/kg./min.
n = 60

Como analgésico de apoyo se utilizó el citrato de fentanyl; para el propofol, durante la inducción se consumieron 8.03 µg/kg., mientras que para el midazolam se requirieron 10.67 µg/kg. Por otra parte, el consumo del mantenimiento para la técnica de propofol fue de 5.43 µg/kg./h, mientras que para el midazolam fue de 9.47 µg/kg./h. Estas diferencias para la inducción no tuvieron significancia estadística, pero para el mantenimiento, cuando se compararon con la prueba de t, sí representaron significancia estadística (cuadro 3).

CUADRO 3 Consumo de fentanyl durante la inducción y mantenimiento de la anestesia
Anestésico	Inducción	Mantenimiento
Propofol	8.03 ± 0.02	5.43 ± 1.62*
Midazolam	10.67 ± 1.89	9.47 ± 2.09
n = 60 t de Student X ± DS * (s) p < 0.05.

Al compararse el tiempo de latencia de ambos fármacos, se observó que la duración para el propofol fue de 26.4 segundos, mientras que para el midazolam fue de 256 segundos. El tiempo de infusión para el propofol fue de 67.08 min. y para el midazolam fue de 84.87 min. (cuadro 4).

CUADRO 4 Tiempo de latencia y de infusión de los anestésicos
Anestésico	Latencia (segundos)	Infusión (minutos)
Propofol	26.40 ± 8.12	67.08 ± 4.12
Midazolam	252.20 ± 0.65	84.87 ± 27.17
N = 60 X ± DS

El comportamiento cardiovascular durante los diferentes tiempos del estudio fue el siguiente: Para el periodo basal la FC para el propofol fue de 98.4 latidos por min., mientras que para el midazolam fue de 101,000 latidos por min. durante la inducción, y para el propofol se observó un descenso de siete latidos. Para el midazolam únicamente se observó una disminución de cuatro latidos; en el mantenimiento el propofol continuó en descenso, con un promedio de 87.2 latidos por min., en tanto que el midazolam respondió, con elevación de 14 latidos por min., diferencias con las que, al ser comparadas, sí hubo significancia estadística. En este tiempo, entre el midazolam y el propofol también en la recuperación todavía se elevó la FC hasta 116.2 latidos por min., en tanto que para el propofol el promedio fue de 97.0 latidos por min., significativo estadísticamente (cuadro 5, gráfica 1).

CUADRO 5 Modificaciones de la frecuencia cardiaca (latidos por minuto)
Periodo anestésico	Midazolam	Propofol
Basal	101.00 ± 29.89	98.40 ± 26.8
Inducción	97.87± 26.57	91.66 ± 13.37
Mantenimiento	111.93 ± 24.54	87.20 ± 14.00
Recuperación	116.20 ± 19.71	97.00 ± 14.10
n = 60 X ± DS p < 0.05

 Análisis comparativo de la frecuencia cardiaca (midazolam vs. propofol).

En la presión arterial media, no obstante los diferentes periodos de la anestesia, prácticamente las diferencias fueron mínimas y no significativas estadísticamente (cuadro 6, gráfica 2).

CUADRO 6 Modificaciones de la presión arterial media (mmHg)
Periodo anestésico	Midazolam	Propofol
Basal	71.84 ± 14.44	79.40 ± 9.70
Inducción	72.73 ± 09.86	74.42 ± 7.63
Mantenimiento	83.47 ± 08.70	76.46 ± 8.31
Recuperación	82.67 ± 11.66	80.99 ± 8.22
X ± DS	t de Student	p < 0.5 (N5)

Análisis comparativo de la presión arterial media (midazolam vs. propofol).

Como parámetros de recuperación de la anestesia se tomaron la aparición del automatismo respiratorio y de la conciencia; para el propofol, el automatismo respiratorio se presentó en un promedio de 13.3 min., mientras que para el midazolam hasta 26.4 min.; la aparición del estado de conciencia fue relativamente rápida, con propofol en promedio de 22 min., mientras que para el midazolam fue de 118.53 min. (cuadro 7).

CUADRO 7 Tiempos de recuperación
Anestésico	Automatismo respiratorio (minutos)	Conciencia (minutos)
Propofol	13.30 ± 2.05	22.01 ± 5.03
Midazolam	26.40 ± 3.74	118.53 ± 11.13

Finalmente, como efectos indeseables o colaterales para el propofol, se presentaron movimientos espontáneos en 9%, dolor leve durante la inducción en 15%, apnea mayor de 20 segundos en 44.8% y menor de 29 segundos en 7%; el 6.6% presentaron prurito en cara y únicamente un paciente cursó con rash en cuello y cara. Para el midazolam, el efecto secundario fue somnolencia prolongada.

Discusión

La concentración alveolar mínima (CAM) se acepta como índice de potencia para anestésicos gaseosos y volátiles, y es la cantidad necesaria para anestesiar al paciente promedio. Para la anestesia por infusión, Prys-Roberts determinó la velocidad de infusión de un anestésico intravenoso que impidiera el movimiento en respuesta a la incisión quirúrgica inicial de la piel en el 50% de los pacientes; a esto lo llamó velocidad mínima de infusión (VMI), ó DE50. En ambos casos el indicador real de potencia sería la concentración plasmática del anestésico que en estado estable suprima la respuesta, y está determinada principalmente por la relación entre la velocidad de infusión y la depuración plasmática del fármaco. Por tanto, todos los factores que determinan la depuración influyen sobre esta relación; para encontrar la velocidad de infusión apropiada para mantener anestesia quirúrgica en el 100% de los pacientes, debe construirse una curva de dosis-respuesta para el fármaco en estudio bajo condiciones específicas. Esto es de gran valor en el contexto de la anestesia clínica analizando sus parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos.

En pacientes adultos la velocidad mínima de infusión DE50 para el propofol es de 51.3 ± 3.8 µg/kg./min. después de un bolo de inducción de 1.5 mg/kg.; en estado estable la concentración es de 1.55 ± 0.14 µg/ml; a una velocidad al doble de la mínima (100 µg/kg./min.) se logran concentraciones de 3.26 ± 0.54 µg/ml, con infusiones de 75-184 minutos. La recuperación de la anestesia es rápida, sin efectos desagradables, respondiendo a las órdenes en cinco minutos (media geométrica: rango 4.25-7.5 min.); no hay correlación entre los tiempos de recuperación y la duración de la infusión o la dosis total.

Para midazolam, estudios iniciales demostraron que dosis de 500-600 ng/ml producían un efecto hipnótico intenso; sin embargo, asociado con opioides, las dosis disminuían hasta 250-300 ng/ml. Actualmente, utilizando infusiones continuas computarizadas, bajan hasta niveles de 50-85 ng/ml.

El uso de altas dosis de infusión de midazolam (0.66 mg/kg./h), durante los primeros 30 minutos, seguidos de 0.48 mg/kg. los siguientes 30 minutos y de 0.36 mg/kg./h posteriormente, hasta 15 minutos antes de terminar la operación, ha sido recomendado por Breimer y col., un rango de 400-600 ng/ml. Por otra parte, las variaciones en las dosis se basan en los valores promedios farmacocinéticos y de las diferencias individuales.

En pacientes pediátricos se ha utilizado el propofol como agente de inducción desde 1985, con dosis de 2.32 ± 0.21 mg/kg., con latencia de 31 segundos en pacientes medicados previamente; y en pacientes no medicados, la dosis de inducción se incrementó hasta 2.5 mg/kg., con latencia de 50 segundos. Para mantenimiento anestésico en infusión, Taylor encontró dosis de 128 µg/kg./min., mientras que asociado el propofol al narcótico su tasa desciende a 95 µg/kg./min. En este estudio, la dosis de inducción de propofol fue de 1.96 mg/kg. con una latencia de 26 segundos; un promedio de infusión de 90.93 µg/kg./min., con recuperación total del estado de conciencia de 22 minutos.

Para la inducción anestésica en adultos, el midazolam se ha utilizado a dosis de 0.15 a 0.2 mg/kg., con una latencia de 75 a 175 segundos. Salonen y col. administraron midazolam a dosis de 0.075 mg/kg. (dosis de inducción mínima), con malos resultados; Hollowen y col. emplearon dosis hasta de 0.3 mg/kg., con tiempo de inducción promedio de 110 segundos; nuestro estudio revela una dosis de inducción de 0.28mg/kg semejante al de este último autor; sin embargo, el tiempo de inducción se prolongó hasta los 256 segundos, a pesar del sinergismo farmacológico con fentanyl (10.67 µg/kg.). Por otra parte, el consumo de midazolam fue de 408.47 µg/kg./min. para la infusión, dosis recomendada por Twersky, que oscila de 0.25 hasta 1.5 µg/kg./min., complementada con fentanyl, con tasa de 9.47 µg/kg./h, con un tiempo prolongado de recuperación de 118.53 minutos.

Conclusiones

INICIO

Propofol como agente de inducción, en comparación con midazolam, tiene un periodo de latencia más corto; el perfil de dosis es más seguro, con menor desviación de la dosis-respuesta en niños.

Durante el mantenimiento anestésico el comportamiento cardiovascular en ambos anestésicos es semejante, con modificaciones mínimas en la presión arterial, y de la frecuencia cardiaca no significativas.

La recuperación del estado de conciencia es rápida y completa con el propofol, y demasiado prolongada con midazolam, por sus metabolitos; sin embargo, es útil para pacientes críticos que requieren sedación postanestésica.

Finalmente, el propofol tiene mejores ventajas durante la anestesia general endovenosa (TIVA) que el midazolam durante los diferentes periodos de la anestesia. Ninguno tiene acción analgésica, por lo que se deben agregar analgésicos opioides.

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INICIO

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