Volumen
9 Número 5 Septiembre - Octubre 1997
Artículos Originales
| Luis Andrés Pérez León Mario V. Pineda Díaz María del Carmen López Flores Hospital de Pediatría del CMN siglo XXI, IMSS, México |
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Durante mucho tiempo, las benzodiacepinas se han utilizado para la inducción anestésica pero, debido a su efecto y recuperación prolongados, solubilidad en agua baja y presencia de tromboflebitis, se ha limitado su uso, por lo que la aparición de nuevas benzodiacepinas, como el midazolam, representa una nueva opción para la inducción anestésica. Administrado por vía endovenosa, el midazolam aumenta la frecuencia cardiaca, disminuye la presión arterial, el flujo sanguíneo cerebral y el consumo cerebral de oxígeno, no produce cambios en el gasto cardiaco y puede producir depresión respiratoria.
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For many years, benzodiazepines have been used for anesthetic induction; however, because of its prolongued effect and recuperation and solubility in low water, its use has been limited; therefore, a new benzodiazepine, midazolam, represents a new alternative for anesthetic induction. By intravenous way, midazolam increases cardiac rate, reduces arterial pressure, cerebral blood stream and cerebral oxygen consumption, does not produce changes in the cardiac output an can produce respiratory depression.
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Uno de los objetivos más grandes de la anestesia moderna es contar para la anestesia general con agentes de inducción que, además de ser rápidos en su acción sobre las funciones del sistema nervioso central, sean agradables al paciente, mantengan estabilidad cardiovascular y estén libres de efectos secundarios indeseables. La anestesia endovenosa perfecta deberá producir pérdida del conocimiento en segundos, con analgesia y protección neurovegetativa, sin provocar estimulación o depresión de los sistemas cardiovascular y respiratorio; los fármacos deberán ser hidrosolubles, no irritantes, ni liberadores de histamina; además, la recuperación de la anestesia deberá ser más rápida, tranquila, sin somnolencia.
Una de las preocupaciones del anestesiólogo es proporcionar al paciente pediátrico una adecuada inducción, que cumpla con los componentes de la anestesia; éste es un contraste agradable en relación con la inducción ``tormentosa'', prolongada y laboriosa de los anestésicos inhalatorios. Sin duda, uno de los periodos más críticos de la anestesia es la inducción, corresponde a la acción del anestésico sobre los centros corticales superiores que comienza desde el inicio de la administración del anestésico y termina cuando el paciente pierde la conciencia. El paciente está consciente, experimenta sensación de calor, sofocación, embotamiento, mareo, inquietud; ardor en la garganta, la nariz y los ojos; pueden existir alucinaciones auditivas: ruidos o zumbidos; luces o experimentación de flotar, etc. Es importante la existencia de analgesia y amnesia, que el paciente recuerde poco o nada de los acontecimientos.
Los inductores anestésicos se clasifican por grupos farmacológicos como barbitúricos, benzodiacepinas, esteroides, butirofenonas, disociativos, morfínicos, etc. En la actualidad la aparición de nuevas benzodiacepinas, como el midazolam, ha abierto alternativas para la inducción anestésica.
El midazolam es una benzodiacepina que fue sintetizada en 1975; es de corta duración (tiempo de latencia y vida media corta) y comparte todas las características comunes a este grupo: ansiólisis, sedante, miorrelajante, amnésico, anticonvulsionante y, fundamentalmente, hipnótico.
El principio activo del midazolam es el 8-cloro-6 (2 fluorofenil)-1-metil-4-H-imidazol (1, 5a) benzodiacepina bajo la forma de clorhidrato; con un peso molecular de 325.77. Posee un anillo imidazólico que es el responsable de la estabilidad acuosa y metabolismo rápido. Tanto su pKa de 6. 0 como la presencia de un nitrógeno básico en la posición 2 del anillo imidazólico permiten la preparación de sales hidrosolubles; esto determina una solución estable y de buena tolerancia. La preparación parenteral es amortiguada a un pH ácido de 3. 5; esto es importante debido a que el midazolam se caracteriza por un fenómeno de apertura de su anillo imidazólico pH-dependiente, en el cual el anillo permanece abierto mientras el pH se encuentre por debajo de 4, manteniendo la solubilidad en agua de la droga; el anillo se cierra en cuanto se expone a un pH superior a 4 (pH fisiológico), volviendo a la droga de alta liposolubilidad. Posteriormente a la administración endovenosa de midazolam, la concentración plasmática se reduce al 10-20% del valor inicial en el plazo de 15 minutos; al cabo de dos horas hay 5% de la concentración plasmática inicial. La evolución de ésta se describe mediante un modelo tricompartimental lineal; se une a las proteínas plasmáticas en 96%. Su volumen de distribución tiene un promedio de 2.51/kg. A dosis altas atraviesa la placenta; la distribución, eliminación y cinética fetal y materna son similares; también se puede detectar su presencia en la leche materna; es eliminado casi exclusivamente por mecanismo de oxidación en los microsomas hepáticos, donde el grupo imidazol es oxidado; su principal metabolito es el 1-hidroximetil-midazolam (alfa-hidroximidazolam); otros metabolitos: 4-hidroximidazolam y 1-hidroximetil-4-hidroximidazolam, se conjugan con el ácido glucorónico, inactivándose y eliminándose por orina de 50 a 70% de la dosis de midazolam dentro de las 24 horas después de su administración.
El midazolam administrado por vía endovenosa aumenta la frecuencia cardiaca, disminuye la presión arterial, no produce cambios en el gasto cardiaco, puede producir depresión respiratoria al ser utilizado como inductor, y disminuye el flujo sanguíneo cerebral y el consumo cerebral de oxígeno.
El midazolam se ha utilizado como agente de inducción para anestesia general; pocos estudios se han reportado en el paciente pediátrico. Por otra parte, se ha observado que la cinética del midazolam en niños difiere en relación con los adultos y se ha mencionado que son dosis-dependientes.
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Posterior a la aprobación del estudio por el Comité de Investigación y Ética del Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social y del consentimiento de los padres de los niños, se tomó una muestra de 90 pacientes pediátricos, al azar, programados para cirugía electiva, con estado físico 1 y 2 según la Sociedad Norteamericana de Anestesiología, con peso corporal mayor de 10 kilogramos, mayores de un año de edad, sin distinción de sexo. Se excluyeron todos los pacientes que tenían trastornos neurológicos, endocrinológicos, hepáticos o renales que estuvieran recibiendo alimentación parenteral, drogas depresoras o estimulantes del sistema nervioso central. La muestra se dividió en tres subgrupos o rangos de edades: de 1 a 5 años, de 6 a 10 años y de 11 a 15 años.
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Para este estudio, el universo de trabajo estuvo constituido por 90 pacientes pediátricos, distribuidos por rangos de edades en tres grupos: el primero de 1 a 5años, de 24 pacientes, con una edad promedio de 3. 5 años, con peso de 16.875 kg. promedio; seis pertenecieron al sexo femenino y 18 al masculino; en relación con el estado físico, según la ASA, 22 correspondieron al I y dos al II; el segundo grupo, de 6 a 10 años, estuvo constituido por 54 pacientes, con una edad media de 8 años, peso promedio de 24.660 kg., 21 correspondieron al sexo femenino y 33 al masculino; por estado físico 53 al I y 1 al II; del último grupo, con rango de edad de 11 a 15 años de edad, de 12 pacientes, con edad promedio de 12 años, con peso corporal promedio de 33. 250 kg., nueve correspondieron al sexo femenino y los otros tres al sexo masculino. El estado físico de los 12 fue I. En relación con la población general, el promedio de edad fue de 7. 8 ± 2.97 años, con peso de 24. 92 ± 6. 90 kg.
Treinta y seis correspondieron al sexo femenino y 54 al sexo masculino; 87 al estado físico I y 3 al II. Como se puede observar, el grupo más fuerte de pacientes correspondió a escolares; por otra parte, no hubo diferencias significativas en relación con edad y peso cuando se hicieron análisis estadísticos (cuadro 1)
CUADRO I |
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Rango |
Edad |
Peso (kg.) |
Sexo |
Edo . físico |
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F |
M |
I |
II |
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1,5 |
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6-10 |
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11-15 |
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n = 90 |
7.8 ± 2.97 |
24.920 ± 6.90 |
36 |
54 |
87 |
3 |
Como objetivo principal de este estudio se trató de evaluar la dosis de inducción de midazolam para estos rangos de edades, de tal manera que en el primer grupo la dosis de inducción promedio de midazolam fue de 0.400 mg/kg. de peso, con una latencia de 2.2minutos, mientras que en el grupo 2 hubo un descenso en la dosis hasta de 50 microgramos; así mismo, la latencia disminuyó a 2 minutos promedio; finalmente, para el grupo de mayor edad se observó que inclusive la dosis planeada como promedio de inducción descendió en 25% a 0.300 mg/kg. de midazolam, alcanzando una latencia de 1.91 minutos. Estas modificaciones, al ser analizadas estadísticamente, muestran significancia, siendo más importante para el grupo de los adolescentes (cuadro 2). No se realizaron análisis estadísticos en las dosis de morfínico (fentanyl) y del relajante muscular (vecuronio), ya que la dosis de ambos fue común a todos los grupos.
CUADRO II |
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Rango (años) |
mg/kg. |
Latencia (minutos) |
Dosis total (mg) |
1-5 |
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6-10 |
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11-15 |
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n = 90 |
0. 350 |
1,91 |
8.45 |
Al observar las modificaciones de los parámetros cardiocirculatorios, en primer lugar la frecuencia cardiaca en los tres grupos, al primer minuto no se registraron modificaciones significativas; sin embargo, tras la administración del morfínicos, a los dos minutos se observó un detrimento que en promedio fue hasta de 10 latidos por minuto en todo el tiempo de estudio, siendo más evidente a los 60 segundos postintubación (cuadro 3). Así, al comparar por prueba t de Student cada uno de los parámetros, inicialmente por grupo y luego entre grupos, hay diferencia significativa; finalmente, para evaluar si este universo correspondía en forma homogénea, se efectuó prueba F (ANOVA), en la cual, a pesar de encontrar un muestreo de esta naturaleza, no hubo significancia estadística.
CUADRO III |
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Rango |
Ingreso |
1 ' |
2' |
4' |
10'' |
60'' |
1,5 |
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6-10 |
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11-15 |
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n = 90 |
106.1 |
110.5 |
101.4 |
97.7 |
99.3 |
95.8 |
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Preintubación |
Intubación |
Postintubación |
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X ± DS t de Student * S ANOVA = NS |
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El otro parámetro en estudio fue la presión arterial, la cual quisimos simplificar, por lo cual manejamos presión arterial media (PAM). Con ella, en forma similar a como ocurrió con la frecuencia cardiaca, el descenso ocurrió a partir de los dos minutos en forma progresiva, hasta alcanzar un descenso máximo de 8mmHg, siendo más importante en el grupo II; cabe destacar que la PAM a los 10 segundos postintubación observó un discreto ascenso que coincide con la respuesta simpático-adrenal, la cual no fue abolida en este momento tras la intubación (cuadro 4). Por otra parte, al efectuar pruebas comparativas entre grupos y por grupo, los resultados fueron semejantes estadísticamente a los de la frecuencia cardiaca, hubo significancia estadística con prueba t de Student, mientras que por prueba F los resultados demuestran que corresponden a una misma población.
CUADRO IV |
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Rango (años) |
Ingreso |
1' |
2' |
4' |
10'' |
60'' |
1,5 |
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6-10 |
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11-15 |
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n = 90 |
79.50 |
76.58 |
72.84 |
68.52 |
71.56 |
70.26 |
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Preintubación |
Intubación |
Postintubación |
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X ± DS t de Student * S ANOVA = NS |
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Durante mucho tiempo las benzodiacepinas se han utilizado como alternativas para la inducción anestésica; sin embargo, su uso ha sido limitado por diferentes características, como tener un efecto prolongado, solubilidad en agua baja, recuperación prolongada, presencia de tromboflebitis, etc. Una de las grandes deficiencias de estos fármacos era su pobre efecto hipnótico; así, el flunitrazepam fue una de las primeras benzodiacepinas con fuertes propiedades hipnóticas, con el inconveniente de no poderse utilizar para cirugías cortas y en pacientes ambulatorios. Con la síntesis del midazolam, fármaco también con propiedades hipnóticas, de latencia rápida, de corta duración y recuperación inmediata, se dispone de un agente satisfactorio en la inducción, que primeramente se utilizó en adultos.
Estudios iniciales demostraron que existen variaciones individuales en la farmacocinética del midazolam, con posibles consecuencias clínicas; así, en ancianos la eliminación se prolonga, también en obesos, cirugías cardiovasculares derivativas, y durante el embarazo; por otra parte, la eliminación está aumentada en el paciente renal, la fracción libre plasmática está aumentada por una disminución de proteínas, etc. Dundee refirió que además existen otros factores que afectan la cinética del midazolam y que la variación en la respuesta individual sobre su uso lo limitaba como agente de inducción, hasta encontrar una dosis efectiva. Salonen y Kanto sugirieron que la cinética del midazolam en niños, además, dependía de las características fisiológicas y anatómicas de las diferentes edades pediátricas, por lo que también la inducción está en relación con la dosis-respuesta.
Reves, en 1979, y Fragen, Gahal y Caldwell en 1978 utilizaron dosis de inducción con midazolam de 0.15 a 0.2 mg/kg. de peso corporal, con tiempos de latencia que oscilaron entre 75 y 175 segundos, en pacientes adultos; Fragen sugirió como dosis de inducción promedio para pacientes de 68.4 kg. a 0.177mg/kg y posteriormente 0.2 mg/kg.
Salonen, en 1987, utilizó flunitrazepam como agente de inducción en niños, con resultados poco satisfactorios, es decir, inducción y recuperación prolongadas; más tarde, utilizó midazolam con dosis de inducción mínima de 0. 075 mg/kg., que prácticamente consideró como sedación insatisfactoria; tuvo que complementar la inducción con dosis subsecuentes y progresivas de 0.15, 0.30 y 0.45 mg/kg., y además complementándolo con tiopental de 1 a 5 mg/kg. Hollowey, en 1982, utiliza midazolam en niños a dosis de 0.30 mg/kg. de peso corporal comparándolo con un barbitúrico (tiopental); él también realiza preinducción con dosis de midazolam a 0.15 mg/kg., la cual también tenía que reforzar con dosis subsecuentes, observando periodos de latencia de 110 segundos. Vinik-Bradley utilizó asociaciones de midazolam-alfentanyl en niños, reportando un mejoramiento del efecto hipnótico, el cual refleja sinergismo o sumación de efectos, a nivel de receptores; además advierte la incidencia de depresión respiratoria, por lo que recomienda que su uso debe estar condicionado al conocimiento de su farmacología e interacciones.
En nuestro estudio, observamos el consumo de midazolam por rango de edades; fue más elevado en el niño menor, con una disminución de la dosis planeada (0.4 mg/kg. de peso corporal). En los escolares y adolescentes, sin embargo, no encontramos diferencias significativas en los tiempos de periodo de latencia.
Aunque Salonen y Kanto no especifican una dosis estándar para la inducción de su grupo de niños estudiados, ellos tuvieron que adaptar la dosificación hasta encontrar la dosis-respuesta; nosotros tuvimos que disminuirla en cantidad para alcanzar el efecto y latencia esperados. Así, concluimos clínicamente que en este aspecto el comportamiento cinético del midazolam deberá adaptarse a las características individuales de cada niño.
Al comparar las variaciones de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial media, el comportamiento de esta última fue el descenso hasta en 17% al minuto postintubación, la cual se reforzó con la dosis del morfínico; este efecto analgésico durante la intubación disminuyó el reflejo simpático-adrenal en todos los niños; también la frecuencia cardiaca tuvo modificaciones con detrimento en los latidos cardiacos por la influencia vagotónica del opioide; estos hallazgos se debieron a la ausencia del efecto anticolinérgico de la atropina, que no la utilizamos precisamente para no enmascarar las variables cardiocirculatorias.
En conclusión, el midazolam es efectivo y seguro, capaz de realizar una inducción anestésica en niños, sobre todo cuando se complementa con dosis adecuadas de morfínico; por otra parte, la cinética del midazolam difiere de los adultos por una posible dosis-respuesta en los diferentes pasos farmacocinéticos, por lo que deberán realizarse estudios más profundos sobre la farmacología del midazolam en niños. Por lo tanto, el midazolam debe considerarse una alternativa como inductor anestésico, a dosis de 0.3 a 0.4 mg/kg. de peso corporal. |