Volumen
9 Número 2 Marzo - Abril 1997
Artículos Originales
| Antonio Galicia Pineda Mario Vidal Pineda Díaz María del Pilar González Guzmán |
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La medicación preoperatoria ha sido utilizada ampliamente en los pacientes pediátricos que requieren anestesia. El objetivo principal es producir sedación y ansiólisis, reducir el trauma emocional y facilitar la inducción de la anestesia. En este estudio se evaluó tiempo de latencia, de recuperación, grado de sedación y cambios hemodinámicos. Se estudiaron 34 niños de uno a seis años de edad, con peso de 10 a 20 kilogramos, estado físico ASA I de cirugía ambulatoria 45 minutos antes de iniciar la operación; se dividieron en dos grupos de 17 niños cada uno. Al grupo I se le administró midazolam, 300 µg/kg. de peso por vía intramuscular; al grupo II se le administró midazolam, 300 µg/kg. de peso por vía rectal diluido en 5 ml de solución fisiológica normal a través de una cánula. Después de la administración se evaluaron: frecuencia cardiaca, respiratoria, presión arterial media y saturación de oxígeno cada cinco minutos hasta su ingreso a la sala de operaciones. El promedio de edad fue de 2.8 ± 0.3 años, peso promedio de 14.2 ± 1.4 kilogramos. La tolerancia despertó angustia y dolor en el grupo I, mientras que en el grupo II fue mejor tolerada. Los niveles de sedación tuvieron un efecto más rápido en el grupo de la vía rectal (30 minutos) que en el grupo de la vía intramuscular (45 minutos). No hubo predominio de la influencia de la sedación sobre la frecuencia respiratoria, ni cambios bruscos de la frecuencia cardiaca en ningún grupo. La presión arterial media permaneció estable, con mínimas modificaciones en ambos grupos. Los cambios de PO2 no presentaron límites de desaturación críticos. Hubo una rápida recuperación del estado de alerta o conciencia en el grupo al que se le administró midazolam por vía rectal, de tal manera que a los 25 minutos 80% de los niños se encontraban despiertos, mientras que en el otro grupo 50% permanecían con sueño y su recuperación total ocurrió hasta los 35 minutos. No hubo efectos de sedación prolongada. El estudio muestra que una alta proporción de niños ambulatorios son tranquilizados antes de la inducción de la anestesia y que el midazolam por vía rectal o intramuscular es una medicación preanestésica efectiva.
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Preoperative medication is widely used for pediatric patients who required anesthesia. The aims of administering such medication are to produce sedation and anxiolysis, to reduce emotional trauma, and to facilitate the smooth, quiet induction of anesthesia. We evaluated time of action, grade of sedation, time recovery and hemodynamic changes. We studied 34 children of 1 to 6 years, weight of 10-20 kg, physical state ASA I, ambulatory surgery. Fourty five minutes before to surgery, they were randomly assigned in two groups of 17 children. Group I, midazolam was given, 300 µg/kg intramusculary; group II, midazolam was given, 300 µg/kg rectally diluted in 5 ml of physiological solution for tube. After that they were evaluated heart rate, breathing, medial arterial pressure and oxygen saturation each 5 minutes until their income to surgical room. Average age was 2.8 ± 0.3 year and average weight was 14.2 ± 1.4 kg. The tolerance produced anguish and pain in group I; in group II it was better tolerated. The sedation levels had a quicker effect in the group that received midazolam rectally (30 minutes), than in the other group. There was no sedation influence in rate breathing in any group. The medial arterial pressure was stable with minimum changes in both groups. The PO2 changes did not present critical disaturation limits. There was a fast consciousness recovery in the group II, in such a way that after 25 minutes 80% of children had woke up, but the other group had a total recuperation after 35 minutes. There were no extended sedation effects. The study shows that a high proportion of unsedated children are calmed before anesthesia induction and that rectal or intramuscular midazolam is an effective premedication in children.
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La responsabilidad del tratamiento anestésico se inicia con la preparación preoperatoria del niño con una evaluación integral y órdenes en las que se incluyen la atención efectiva y la administración de fármacos para que el niño esté libre de ansiedad, sedado, con capacidad de cooperación durante la inducción y que pueda despertar fácilmente.
Eckenhoff demostró que las inducciones anestésicas tormentosas en niños provocan una alta incidencia de trastornos posoperatorios en la conducta. Estos problemas pueden disminuir con una preparación psicológica adecuada; sin embargo, la medicación puede ser más útil y eficiente para trasladar a los niños a las salas de operaciones.
Entre 1960 e inicios de 1980 a la mayoría de los pacientes pediátricos se les administraban hasta dos inyecciones intramusculares para la sedación, lo cual constituía uno de los grandes temores de los niños hospitalizados.
Freeman y Bachman demostraron óptimos resultados obtenidos por esta vía. Por otra parte, para la medicación preanestésica en niños se han utilizado varias combinaciones de drogas y vías de administración.
Por lo general, la administración oral es la vía de elección en la práctica diaria de la farmacoterapia, aunque por algunas circunstancias, en ocasiones no es posible (niños poco cooperadores, náuseas, vómitos, convulsiones, somnolencia, etc.). En estos casos, otras vías pueden ser las alternativas, por ejemplo: la vía rectal puede representar una elección clínica aceptable cuyo promedio y extensión de absorción son, a menudo, menores que en el caso de la vía oral, posiblemente debido a su relativa área útil de droga captada. Además, la composición de la formulación rectal (sólida vs. líquida) es un factor importante en el proceso de absorción que determina la liberación de la droga, que puede desviar el metabolismo del primer paso hepático (biodisponibilidad). La administración rectal de las drogas es un procedimiento común en anestesia para la inducción y sedación en los niños; este método incluye una baja biodisponibilidad, amplia seguridad de resultados farmacocinéticos y farmacodinámicos.
En 1847, Pirogof descubrió un aparato de éter para la aplicación rectal y, más recientemente, para la administración de gases en la reanimación cardiopulmonar.
Las benzodiacepinas se han utilizado rutinariamente como ansiolíticos, sedantes e hipnóticos; todas tienen un alto grado de seguridad (un rango muy bajo de toxicidad), por lo que han reemplazado a algunas drogas como los barbitúricos, narcóticos, fenotiazinas, butirofenonas, etc. El descubrimiento de los receptores benzodiazepínicos en 1977 llevó a un mejor entendimiento sobre el mecanismo de acción y de la síntesis de nuevas moléculas, como el midazolam.
El midazolam, sintetizado por Frier y Walson en 1976, es un derivado de las imidazobenzodiacepinas de corta acción que se usa en la medicación preanestésica, inducción y mantenimiento de la anestesia, también como ansiolítico, hipnótico y anticonvulsionante; además, produce amnesia anterógrada.
Su formulación en solución acuosa produce poca o ninguna irritación local después de la administración endovenosa o intramuscular. Debido a su alta solubilidad en lípidos a pK fisiológico, cruza rápidamente la barrera hematoencefálica; por eso su latencia y su acción son más cortas que las de otras benzodiacepinas (diazepam y flunitrazepam). Su metabolismo es rápido en hígado, principalmente por oxidación microsomal; se une en 97% a las proteínas plasmáticas.
Su vida media de distribución es de seis a 15 minutos; su vida media de eliminación varía entre 1.7 y 2. 6 horas; su volumen de distribución es de 1.1 a 1.7 litros por kilogramo de peso.
El midazolam abarca la mayor parte de las vías de administración: intramuscular, intravenosa, oral, sublingual, nasal, rectal y raquídea extradural.
El midazolam produce desde sedación ligera hasta hipnosis profunda a dosis-respuesta acompañado de amnesia anterógrada, independientemente de la conservación o pérdida de la conciencia. El mecanismo anticonvulsionante se produce por un incremento de GABA en los circuitos motores del cerebro, y disminuye el rendimiento motor por efecto relajante muscular mediado por los receptores glicina en la médula espinal. Se acompaña de amnesia anterógrada, reduce la respuesta adrenérgica, pero no la del cortisol renina al estrés quirúrgico y disminuye la concentración de hormona antidiurética. Además, reduce el consumo de oxígeno del flujo sanguíneo cerebral en 34%, produce ligeras variaciones en la presión intracraneana, influye sobre los reflejos nociceptivos por vía raquídea o peridural, no es analgésico.
Asimismo, el midazolam produce un descenso de la presión arterial de 5 a 10%, con un incremento de la frecuencia cardiaca hasta de 18% a dosis-respuesta. La respuesta hemodinámica durante la intubación aumenta la frecuencia cardiaca y la presión arterial; disminuye la resistencia vascular periférica sin afectar significativamente el inotropismo de la circulación coronaria, por lo que es seguro en pacientes con sufrimiento coronario o hipertensión.
A dosis bajas de 0.075 µg/kg. de peso no afecta la respuesta ventilatoria al CO2, no produce broncoconstricción, pero sí un discreto aumento de las resistencias de las vías aéreas. La depresión respiratoria es directa al centro respiratorio; hay un descenso del volumen corriente compensado en aumento de la frecuencia respiratoria. La fase inspiratoria se mantiene constante; en cambio, hay un acortamiento del tiempo respiratorio. No reduce ni la capacidad funcional ni el volumen residuales.
Se le han encontrado interacciones con betabloqueadores, alcohol, ketamina, narcóticos, porfiria, entre otros. Como efectos adversos se puede presentar: eritema o dolor a la administración, flebitis, trombosis, apnea, tos, taquicardia, hipotensión ligera, náuseas, vómito e hipo.
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Para la elaboración de este estudio se tomó una muestra de población pediátrica doble ciego al azar de 34 niños programados para cirugía electiva ambulatoria con una duración máxima de 90 minutos del Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI, del Instituto Mexicano del Seguro Social. El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación y Ética de la Unidad. Se obtuvo el consentimiento por escrito de los padres y se les explicó la metodología, en la cual participarían ellos también.
La edad estuvo comprendida entre uno y seis años, con un peso corporal de 10 a 20 kilogramos y un estado físico ASA I ó II, sin selección de sexo. Un día antes del estudio se les efectuó una valoración preoperatoria para conocer su estado de conciencia, su físico, parámetros clínicos y se excluyó a aquellos niños con alteraciones neurológicas y de conducta, trastornos renales, hepáticos, digestivos, con ingestión de drogas depresoras del sistema nervioso central, antibióticos, aminoglucósidos o alergia a los fármacos en estudio. Ningún niño recibió medicación la noche anterior.
Al llegar a la sala del preoperatorio, todos los pacientes se mantuvieron en los brazos de sus padres; se tomó como condición administrar la medicación preanestésica 45 minutos antes de iniciar la inducción anestésica. Se realizó una evaluación de su estado de conciencia inicial previa a la administración del midazolam y posteriormente cada cinco minutos. La escala de sedación fue la siguiente: 1 agitado, 2 alerta con movimientos espontáneos, 3 tranquilo e inmóvil, 4 somnoliento y 5 dormido. En ese momento el grupo se dividió en dos: 17 niños recibieron midazolam por vía intramuscular a dosis de 0. 3 mg por kilogramo de peso (grupo I); a 17 niños se les administró midazolam a 0.3 mg por kilogramo de peso diluido en 5 ml de solución fisiológica normal a través de una cánula por vía rectal (grupo II). Se prefirió que esta aplicación fuera realizada por sus padres para disminuir el miedo o la angustia al procedimiento, a diferencia de la aplicación por vía intramuscular, que fue hecha por una enfermera. Los signos vitales: frecuencia cardiaca, respiratoria, presión arterial y oximetría se midieron cada cinco minutos hasta su ingreso a la sala de operaciones.
Ya en quirófano, el niño se evaluó nuevamente, observando la tolerancia de la aplicación de la mascarilla facial al iniciar la inducción inhalatoria con sevorane en forma progresiva, iniciando con una concentración de 2.0% con ventilación asistida y a 5% con ventilación controlada. Durante la inducción también se canalizó la vena periférica con solución mixta y se administró bromuro de vecuronio a dosis de 0. 08 mg por kilogramo de peso, posterior a la intubación endotraqueal. El mantenimiento anestésico se realizó con sevorane al 2.0% y oxígeno al 100% bajo circuito anestésico tipo Bain. El anestésico inhalatorio se suspendió al finalizar la operación; ya con automatismo respiratorio se extubó el paciente y se evaluó la recuperación de la conciencia mediante la escala siguiente: 1, no despierta con ningún estímulo; 2, dormido y despierta con estímulo importante; 3, dormido y despierta con facilidad; 4, en vigilia con tendencia al sueño, y 5, en vigilia.
Para el dolor postoperatorio se administró metamizol a dosis de 40 mg por kilogramo de peso en una sola dosis. Por otra parte, se analizaron reacciones secundarias.
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El promedio de edad de los niños fue de 2.8 ± 0.3 años, con un peso corporal promedio de 14.2 ± 1.4 kilogramos, todos con un estado físico I y del sexo masculino; los datos demográficos por grupo se observan en el cuadro 1.
CUADRO I |
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Variables |
Grupo I |
Grupo II |
Promedio |
Edad (años) |
3.1 (1-4) |
2.5 (1-5) |
2.8 |
Peso (kilogramos) |
14.6 (10-20) |
13.8 (10-17.4) |
14.2 |
Sexo (masculino) |
17 |
17 |
17 |
Estado físico I (ASA) |
17 |
17 |
17 |
n = 34 |
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No obstante que los padres de los niños permanecieron durante la administración del midazolam, la mejor tolerancia por los pacientes fue por vía rectal; se observó que la presencia paterna y aplicación intramuscular despertó angustia y dolor en la mayoría de los niños. Además, los niveles de sedación fueron más rápidos en la vía rectal que en la intramuscular, de tal manera que a los 30 minutos el total de los niños del grupo I se encontraban dormidos, mientras que en los del grupo II el efecto deseado se logró hasta los 45 minutos. Por otra parte, en el grupo I, los padres se separaron de sus niños entre los 10 y 15 minutos, mientras que para el grupo II este objetivo se logró después de los 20 minutos. Ante estos resultados, los grupos fueron analizados comparativamente mediante prueba exacta de Fisher con significancia estadística para el grupo rectal (cuadros 2, 3 y figura 1). Al llegar al quirófano, todos los niños toleraron la colocación de la mascarilla facial a la inducción inhalatoria; hasta este momento, ningún niño presentó alteraciones en la defecación o lesiones rectales.
CUADRO II |
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Escala de sedación |
Tiempo en minutos |
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|
0 |
5 |
10 |
15 |
20 |
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
|
Agitado (1) |
G1 |
17 |
14 |
11 |
|
|
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|
|
G2 |
17 |
10 |
|
|
|
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|
|
|
|
|
Alerta con mov. exp. (2) |
G1 |
|
3 |
6 |
11 |
5 |
|
|
|
|
|
G2 |
|
7 |
12 |
8 |
|
|
|
|
|
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Tranquilo inmóvil (3) |
G1 |
|
|
|
6 |
12 |
5 |
|
|
|
|
G2 |
|
|
5 |
9 |
9 |
|
|
|
|
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Somnoliento (4) |
G1 |
|
|
|
|
|
12 |
10 |
6 |
2 |
|
G2 |
|
|
|
|
8 |
10 |
|
|
|
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Dormido (5) |
G1 |
|
|
|
|
|
|
7 |
11 |
15 |
17 |
G2 |
|
|
|
|
|
7 |
17 |
|
|
|
|
n = 34 |
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CUADRO III |
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Tiempo en minutos |
Midazolam intramuscular |
Midalozam rectal |
0 |
0 |
0 |
5 |
1 |
2 |
10 |
2 |
3 |
15 |
2 |
3 |
20 |
3 |
4 |
25 |
4 |
5 |
30 |
4 |
5 |
35 |
4 |
_ |
40 |
5 |
_ |
45 |
5 |
_ |
n = 34 |
||

Figura 1. Evolución de los grados de sedación por grupos.
La influencia de la sedación sobre la frecuencia respiratoria se hizo evidente durante el estudio; se observó un detrimento progresivo en la respiración de los niños de ambos grupos, y al comparar los valores iniciales con los finales, se notaron diferencias significativas. No se apreció disminución respiratoria rápida durante el inicio del estudio que hablará sobre la repercusión de la vía de administración; se hizo análisis comparativo durante los tiempos, sin observar predominio en algún grupo.
Por otra parte, al evaluar los cambios en la PO2, los descensos no representaron límites de desaturación críticos y, al ser comparados, no tuvieron significancia estadística (cuadro 4).
CUADRO IV |
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Tiempo |
Grupo intramuscular |
Grupo rectal |
||
Frecuencia respiratoria |
PO2 en % |
Frecuencia respiratoria |
PO2 en % |
|
0 |
30 |
96 |
31 |
96 |
5 |
30 |
96 |
30 |
96 |
10 |
28 |
96 |
30 |
96 |
15 |
28 |
96 |
28 |
96 |
20 |
26 |
95 |
26 |
96 |
25 |
26 |
95 |
26 |
96 |
30 |
24 |
95 |
24 |
95 |
35 |
24 |
95 |
24 |
95 |
40 |
22 |
95 |
20 |
95 |
45 |
22 |
95 |
20 |
95 |
n = 34. N.S. |
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La vía de administración del fármaco produjo impacto en la conducta de los niños, despertando dolor a la penetración de la aguja y ansiedad a la introducción de la cánula rectal, así como respuestas neurovegetativas a nivel cardiovascular en el grupo I, lo cual produjo elevación de la frecuencia cardiaca de 124 ± 14.36 latidos por minuto hasta 140 ± 19.26 a los cinco minutos, la cual fue descendiendo paulatinamente sin cambios bruscos hasta el final del estudio, llegando a los 45 minutos hasta 93 ± 16.4 latidos por minuto. En el grupo II, la respuesta inicial tuvo una elevación discreta de 120 ± 17.78 a 126 ± 12.32 latidos por minuto; es decir, únicamente de seis latidos de diferencia no significativos. Posteriormente, en el resto del estudio se observó un descenso progresivo, que a los 45 minutos llegó a 90 ± 14. 33 latidos por minuto.
Al comparar por tiempos a ambos grupos, en las diferencias por medio de prueba t de Student no se encontró significancia estadística, pero al comparar los tiempos del grupo I las diferencias fueron significativas (cuadro 5). La presión arterial media, tomada por los métodos convencionales, en ambos grupos, permaneció estable con mínimas modificaciones (cuadro 6).
CUADRO V |
||
Tiempo en minutos |
Grupo intramuscular |
Grupo rectal |
0 |
124 ± 14.36* |
120 ± 17.78* |
5 |
140 ± 19.26* |
126 ± 12.32 |
10 |
136 ± 16.44 |
118 ± 14.16 |
15 |
134 ± 17.38 |
110 ± 14.10 |
20 |
126 ± 15.74 |
110 ± 16.02 |
25 |
114 ± 16.14 |
104 ± 12.18 |
30 |
110 ± 14.22 |
100 ± 15.30 |
35 |
97 ± 17.32 |
94 ± 14.73 |
40 |
96 ± 15.54 |
94 ± 12.62 |
45 |
93 ± 16.41* |
90 ± 14.33* |
n = 34. * Significativo |
||
CUADRO VI |
||
Tiempo (minutos) |
Grupo intramuscular |
Grupo rectal |
0 |
86.6 ± 7.06 |
83.7 ± 30 |
5 |
87.8 ± 8.12 |
86.6 ± 24 |
10 |
87.9 ± 5.43 |
84.7 ± 84 |
15 |
85.3 ± 7.51 |
80.8 ± 36 |
20 |
82.2 ± 7.23 |
80.6 ± 24 |
25 |
82.7 ± 6.45 |
80.7 ± 54 |
30 |
80.3 ± 9.63 |
78.6 ± 22 |
35 |
80.9 ± 8.38 |
78.8 ± 14 |
40 |
80.8 ± 5.14 |
76.6 ± 34 |
45 |
78.2 ± 8.32 |
76.7 ± 16 |
n = 34. * Significativo |
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Durante los primeros 15 minutos, la recuperación del estado de alerta o conciencia fue semejante en ambos grupos de acuerdo con la escala de evaluación; sin embargo, en los siguientes 15 minutos el grupo II tuvo una rápida recuperación, de tal manera que a los 25 minutos cerca de 80% de los niños se encontraban despiertos, mientras que en el grupo I 50% de los pacientes aún permanecían despiertos, con tendencia al sueño, y su recuperación total fue hasta el minuto 35 (cuadros 7 y 8 y figura 2). Ningún niño tuvo sedación prolongada, ni otros efectos secundarios.
CUADRO VII |
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Escala de recuperación de la conciencia |
|
Tiempo en minutos |
|||||||||
0 |
5 |
10 |
15 |
20 |
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
||
No despierta con ningún estímulo (1) |
G1 |
17 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
Dormido y despierta con estímulo importante (2) |
G1 |
- |
17 |
6 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
Dormido y despierta con facilidad (3) |
G1 |
- |
- |
11 |
10 |
3 |
- |
- |
- |
- |
- |
En vigilia con tendencia al sueño (4) |
G1 |
- |
- |
- |
7 |
14 |
16 |
8 |
- |
- |
- |
En vigilia (5) |
G1 |
- |
- |
- |
- |
- |
1 |
9 |
17 |
- |
- |
n = 34 |
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CUADRO VIII |
||
Tiempo en minutos |
Midazolam intramuscular |
Midazolam rectal |
0 |
1 |
1 |
5 |
2 |
2 |
10 |
3 |
3 |
15 |
3 |
3 |
20 |
3 |
4 |
25 |
4 |
5 |
30 |
5 |
5 |
35 |
5 |
_ |
40 |
_ |
_ |
45 |
_ |
_ |
n = 34. Significativo. |
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Una medicación preanestésica efectiva en el paciente pediátrico lo libera de la ansiedad y miedo a causa de la separación de sus padres y de su traslado a la sala de operaciones. La visita del anestesiólogo puede tener un efecto calmante; sin embargo, una preparación farmacológica es mejor en niños menores, así como la vía de administración de la droga.
El midazolam es una benzodiacepina de corta acción soluble en agua. Se ha recomendado ampliamente por vía intramuscular en niños como sedante en la medicación preanestésica; la administración rectal proporciona una sedación semejante, sin la ansiedad, relacionada con la administración intramuscular, y por ello se eligió.
Saint-Maurice y sus colaboradores refieren que con la administración de 0.3 mg de midazolam por vía rectal, a los 20 ó 30 minutos los pacientes toleraban tranquilamente la mascarilla para la inducción anestésica inhalatoria con halotano y óxido nitroso, lo cual coincide con nuestros resultados en el grupo de administración rectal, pero con sevorane y oxígeno. La absorción de otras benzodiacepinas, como diazepam o flunitracepam, o los niveles plasmáticos máximos obtenidos por la misma vía se han determinado de 15 minutos para diazepam, 20 minutos para flunitracepam y 16 minutos para midazolam, con un rango de nueve a 29 minutos; lo cual explica la sedación obtenida en aproximadamente 20 minutos.
La participación de uno de los metabolitos del midazolam (
-hidroximidazolam) prolonga el efecto de sedación condicionando, particularmente, la aceptación de la mascarilla, lo cual produce una buena inducción anestésica. En niños la vida media de eliminación del midazolam es marcadamente rápida en comparación con el diazepam (18 horas) y con el flunitracepam (12 horas). La rápida eliminación del midazolam se explica por una importante y rápida degradación por enzimas hepáticas.
Después de la administración rectal, el midazolam se absorbe por los plexos hemorroidales superiores, que lo llevan a la circulación portal con una biodisponibilidad menor de 50%. La absorción por vía intramuscular es de 80 a 100% y por vía oral es de 30%. La farmacocinética de la administración rectal se ha determinado por las propiedades anatómicas del recto y de sus variaciones interindividuales, además de su inconsistencia de absorción. Otros aspectos de mayor control incluyen la preparación del midazolam. La mayoría de los autores han preferido al midazolam en solución en pediatría, preparándolo o diluyéndolo de acuerdo con la vía de administración; sin embargo, en la actualidad, en Japón, Iwamoto reporta la eficacia de midazolam (0.5 mg/kg.) más famotidina (2 mg/kg.) en supositorios para niños de cinco meses a siete años de edad; con esta presentación la absorción resulta lenta e incompleta.
Por otra parte, cuando se utilizan diluciones, grandes volúmenes se relacionan con bajas concentraciones incrementando la biodisponibilidad por aumento de la superficie de la mucosa en contacto con la droga. En contraste con la hipotética absorción de la circulación hepática, se puede evitar el primer paso metabólico por un drenaje venoso directo del recto a la circulación sistémica para un mejor control de la biodisponibilidad, ya que el flujo sanguíneo es a través de las anastomosis que conectan los sistemas venosos, superior, medio e inferior; por otra parte, las moléculas no ionizadas de un compuesto son útiles en la difusión transmucosa. El grado de ionización es una función del pH local, y el pK del midazolam es neutro en los adultos, pero alcalino en la mayoría de los niños. Otros factores de importancia son la degradación intraluminal por microorganismos, el metabolismo de la mucosa y el drenaje linfático. Aún así, el midazolam se vincula con mínimas complicaciones de absorción.
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