Volumen
8 Número 6 Noviembre - Diciembre 1996
Artículo de Revisión
| Dr. Orlando Tamariz-Cruz Dr. Carlos González Correspondencia y solicitud de sobretiros: Departamento de Anestesiología, Instituto Nacional de la Nutrición Salvador Zubirán, Vasco de Quiróga 15, Col Secc. XVI, Delegación Tlalpan, México, DF, 14000. Recibido: Noviembre 2, 1996. Aceptado para publicación: Diciembre 10, 1996. |
|
|
Existe una nueva generación de antiinflamatorios no esteroides (AINEs), con una potencia analgésica importante, además de sus efectos antipiréticos e inmunomoduladores. Estas características hacen que los AINEs hayan ganado de nuevo auge, especialmente en las áreas perioperatorias, como anestesiología y algología, además de la cirugía propiamente dicha. Las características farmacológicas de los AINEs, y en forma especial la falta de interacción con el centro respiratorio, hacen que se opte por ellos para el control del dolor postoperatorio. Sin embargo, existen algunos efectos secundarios atribuibles al mecanismo de acción de los AINEs, que limitan su empleo generalizado; a saber: toxicidad gastrointestinal, hematológica y renal. Se describe el prototipo de una nueva generación de AINEs con muy escaso potencial de toxicidad gástrica: el aceclofenaco. Son expuestas las características farmacológicas y los principales estudios clínicos con aplicaciones actuales y potenciales. Destacan aquellos que sugieren un mejor apego al tratamiento, especialmente para control de dolor agudo postoperatorio. Se describe también el potencial toxicológico de la droga, intentando dar una ubicación en la farmacopea perioperatoria.
|
A new generation of non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), with high analgesic properties, besides their antipyretic and immunologic effects, has recently been described. The properties described have captured the attention of the professionals related with the perioperative period, such as anesthesiologists, pain specialists, and surgeons. The NSAID pharmacological properties and specially the lack of interaction with the respiratory center have make them an alternative for the postoperative pain management. Nevertheless, some adverse reactions that limit their generalized use, have been generically described for NSAID, e.g.: gastric toxicity, hematological and renal toxicities. A prototype of a new generation of NSAID, aceclofenac, with a very low potential of gastric toxicity, is described. The main pharmacological and clinical trials are shown, outlining the current and potential applications of aceclofenac. On the clinical trials, a lesser aceclofenac recipients withdrawal, specially concerning acute postoperative pain, is observed. The toxicological profile is also described.
|
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) se usan generalmente para el tratamiento de numerosos estados patológicos que van desde procesos inflamatorios, como la artritis, hasta procesos dolorosos, como la dismenorrea y el dolor postoperatorio; sin embargo, algunos efectos adversos limitan su uso clínico. Entre éstos, la complicación más frecuente es la lesión gastrointestinal, que con frecuencia determina la interrupción del tratamiento con AINE's. Por lo tanto, se siguen haciendo esfuerzos en la búsqueda de AINE's eficaces, pero con menos efectos adversos. Con el propósito de contar con nuevos compuestos antiinflamatorios con una mejor seguridad gastrointestinal, Grau y sus colaboradores sintetizaron una serie de derivados del ácido fenilacético. Entre estos compuestos sintetizados, el aceclofenaco mostró una potente actividad antiinflamatoria en la prueba de edema inducido por carragenina y un débil efecto irritante sobre la mucosa gástrica. La eficacia terapéutica y la excelente tolerabilidad se han demostrado en estudios clínicos.
Efectos Modelos de Inflamación Aguda
Edema de la pata inducido por carragenina en la rata
Utilizando la prueba de edema inducido por carragenina en la pata de la rata, se han determinado los valores de las dosis inhibitorias del 50% (DE50), definidos como las dosis requeridas para reducir el edema en 50%. En este modelo, los valores de DE50 para aceclofenaco, indometacina, diclofenaco, naproxén y fenilbutazona fueron de 3.6, 2.2, 3.9, 8.1 y 32.1 mg/kg., respectivamente. El aceclofenaco, con dosis orales entre 1.25 y 10 mg/kg., ocasionó una inhibición dependiente de la dosis en el edema producido por la carragenina de hasta 62%, efecto equipotente con diclofenaco, similar a indometacina y alrededor de dos y nueve veces más potente que el naproxén y la fenilbutazona, respectivamente.
Sinovitis inducida por cristales de urato sódico en el perro
Con el método de Niemegeers y Janssen, se administró una cantidad de 0.5 ml de una suspensión al 2% de sal de urato monosódico en la articulación de la rodilla del perro. Se administró aceclofenaco por vía oral 30 minutos antes o dos horas después de la inyección de urato, con carácter profiláctico o terapéutico, respectivamente. El aceclofenaco demostró ser eficaz a las dosis de 0.6, 1.8 y 5.4 mg/kg. para inhibir las respuestas inflamatoria y nociceptiva provocadas por la inyección de urato cuando se administró por vía oral tanto profiláctica como terapéuticamente (DE 50 aproximada = 1.2 mg/kg. por vía oral).
Efectos en Modelos de Inflamación Crónica
Artritis inducida por adyuvante en la rata
Después de inducir artritis por el método de Pearson mediante la inyección subplantar de Mycobacterium butyricum en ratas, los animales desarrollan una reacción inflamatoria local en la pata inyectada (respuesta primaria), con un aumento del volumen plantar de aproximadamente 60% con respecto al volumen basal. Además, a partir del día 10 después de la inyección de Mycobacterium se produce una reacción artrítica diseminada (respuesta secundaria). La administración diaria por vía oral de aceclofenaco durante 21 días después de la inyección de Mycobacterium, a la dosis de 1-2 mg/kg., inhibe ambas respuestas inflamatorias (inflamación primaria y secundaria).
Actividad Analgésica
Efectos sobre la respuesta de contorsión inducida por fenilquinona.
El aceclofenaco y los agentes de referencia administrados por vía oral previenen los movimientos de contorsión inducidos en el ratón por la inyección intraperitoneal de fenilquinona. Los valores de DE50 obtenidos para aceclofenaco, indometacina, diclofenaco, naproxén y fenilbutazona fueron de 3.3, 1.0, 43, 14.4 y 47 mg/kg., respectivamente. Así pues, la actividad analgésica del aceclofenaco en esta prueba fue algo menor que la de indometacina, similar a la del diclofenaco y superior a la del naproxén y a la de la fenilbutazona.
Actividad Antipirética
Los efectos antipiréticos del aceclofenaco y los fármacos de referencia han sido estudiados en ratas a las que se les provoca hipertermia mediante la inyección subcutánea de levadura de cerveza. El orden de actividad, basado en los valores respectivos de DE50 (mg/kg. por vía oral), es el siguiente: diclofenaco, 0.2 > aceclofenaco, 0.4 > naproxén, 1.9 > indometacina, 3.0 > fenilbutazona, 22.1.
6. Actividad Ulcerogénica Después de la Administración Oral Unica o Repetida
La capacidad de producir lesiones gástricas con aceclofenaco y los fármacos de referencia fue estudiada después de una administración oral única en ratas que habían estado 24 horas en ayuno. A las dosis en que aceclofenaco es activo como antiinflamatorio (hasta 10 mg/kg.), los efectos ulcerogénicos fueron inexistentes. Las lesiones hemorrágicas de la mucosa gástrica sólo se observaron en los animales que habían recibido las dosis más altas de aceclofenaco (hasta 30 mg/kg.). Así pues, la tolerancia gástrica del aceclofenaco fue superior a la de cualquiera de los fármacos de referencia estudiados, con la excepción de fenilbutazona. Con base en los valores de la dosis que produce la mitad de las lesiones gástricas del índice máximo de ulceración (DU50) expresado en mg/kg., se ha observado el siguiente orden de actividad ulcerogénica: indometacina (3.6) > diclofenaco (6.2) > naproxén (14.9) > aceclofenaco (24.3) > fenilbutazona > (141.8). Después de la administración oral repetida durante cinco días consecutivos en ratas, el aceclofenaco presentó también una tolerabilidad gástrica superior a diclofenaco. Así, dosis equivalentes de aceclofenaco produjeron menos lesiones gástricas que las de diclofenaco. Los valores de DU50 (mg/kg./día) para la administración oral de dosis repetidas fueron de 14.2 y 9.2 para aceclofenaco y diclofenaco, respectivamente, lo que coincide de manera aproximada con los valores observados en los experimentos agudos.
Propiedades Farmacocinéticas
Las propiedades farmacocinéticas del aceclofenaco han sido estudiadas después de la administración oral de dosis únicas o múltiples en voluntarios sanos jóvenes y de edad avanzada, así como en pacientes con osteoartrosis.
Absorción
Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a voluntarios jóvenes sanos, se alcanzó una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de aceclofenaco de 6.8 a 8.9 mg/l entre 1.4 a 2 horas (tmáx). La duración del tratamiento tuvo sólo un pequeño efecto sobre los parámetros farmacocinéticos del aceclofenaco, los cuales fueron similares después de una sola dosis o dosis múltiples administradas a voluntarios jóvenes o de edad avanzada.
La presencia de alimentos no modificó la farmacocinética del aceclofenaco, excepto el tmáx. de 2 a 3.5 horas.
Distribución, metabolismo y eliminación
La concentración promedio de aceclofenaco en líquido sinovial alcanzó la mitad de la del plasma después de un tratamiento con 225 mg de aceclofenaco al día durante seis días.
El aceclofenaco es metabolizado principalmente en 4-hidroxi-aceclofenaco; los otros metabolitos, diclofenaco y 4-hidroxi-diclofenaco, representan sólo 5% de una dosis administrada. Aunque todos los metabolitos son activos, debido a su concentración plasmática relativa, es de suponerse que el aceclofenaco es el responsable principal de su efecto farmacológico.
Los estudios con aceclofenaco marcado con C indican que aproximadamente 70% de la dosis es excretada en la orina, principalmente como glucurónido de aceclofenaco y diclofenaco y sus metabolitos hidroxi; el 20% restante se excreta en las heces.
Se ha reportado que después de una dosis única de aceclofenaco de 100 mg, la vida media de eliminación es de 6.2 horas.
Estudios Clínicos
Desde el punto de vista clínico, el aceclofenaco (aceclo) cuenta con dos características que lo hacen superior a otros AINEs. Primero, su bajo potencial de toxicidad gástrica, y en segundo lugar la modulación inmunológica.
Este nuevo AINE se ha evaluado ampliamente en Europa, donde constituye uno de los medicamentos de elección para el manejo de padecimientos reumatológicos crónicos; esto es debido a su escasa gastrotoxicidad.
Analizaremos algunos resultados de los estudios que evalúan el efecto de aceclo indicado en padecimientos reumatológicos.
Osteoartrosis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante
El aceclo se ha empleado (en forma de estudios controlados) básicamente para manejo del dolor en osteoartritis (OA), artritis reumatoide (AR) y espondilitis anquilosante (EA).
En relación con OA y AR, puede decirse que los estudios comparativos entre aceclo, diclofenaco y piroxicam han demostrado efectividad sin diferencia entre los medicamentos mencionados al analizar el dolor propiamente dicho. Sin embargo, el punto de diferencia lo establece el apego al tratamiento, mismo que en prácticamente todos los estudios favorece al aceclo, probablemente en relación con su bajo potencial de toxicidad gástrica.
Para EA, el comportamiento comparativo de aceclofenaco con respecto a naproxén, indometacina y tenoxicam, es similar al descrito para OA y AR, presentando la misma característica al analizar el apego al tratamiento.
Control de Dolor No Reumático
Este medicamento ha sido muy poco estudiado en relación con su efectividad para el control de dolor postoperatorio y otros estados dolorosos; la mayor parte de los estudios analizan el comportamiento de la droga en presencia de dolor generado por padecimientos dentales y obstétricos.
Cabe mencionar que estos estados generan dolor en escalas que van de moderado a intenso.
Los estudios más representativos se muestran en el cuadro 1 y en todos ellos puede apreciarse un amplio potencial de efectividad para estos tipos de dolor. De dichos estudios destacan los siguientes elementos:
• No parece existir diferencia cuando se emplea una dosis de 150 mg de aceclo y cuando se usa una dosis de 100 mg en los periodos de observación reportados; por lo tanto, la dosis óptima para obtener control de dolor, por ejemplo, posepisiotomía, es de 100 mg.
• El inicio de acción analgésica es de 30 minutos después de haber administrado el medicamento, sin que se observaran diferencias cuando se emplearon dosis de 100 y 150 mg.
CUADRO 1 |
|||
Referencia |
Medicamento comparado |
Tipo de dolor |
p |
4 |
Paracetamol 650 mg. |
Episiotomía |
< 0.05 |
5 |
Paracetamol 650 mg. |
Episiotomía |
< 0.001 |
6 |
Placebo |
Dolor dentario |
< 0.05 |
En todos los estudios se utilizaron dosis de aceclofenaco de 100 mg por VO. |
|||
A pesar de que la potencia de aceclo como analgésico es comparable a la del diclofenaco, naproxén, tenoxicam, ketoprofén y otros AINEs que han sido estudiados para el manejo del dolor postoperatorio, hasta el momento no contamos con estudios específicos que evalúen el potencial analgésico en situaciones quirúrgicas comunes.
El potencial de este medicamento parece encontrarse en la analgesia postoperatoria de cirugía ambulatoria, debido a su baja toxicidad gástrica y mejor apego. En observaciones preliminares de estudios en conducción se observa la misma efectividad analgésica que con indometacina y diclofenaco en cirugía de abdomen bajo (histerectomía, apendicectomía o hernioplastías). Los resultados de estos estudios contra sus controles y la significancia de su efecto serán obtenidos en breve. Al igual que con otros AINEs, no existen reportes que atribuyan al aceclo depresión respiratoria o cardiovascular.
Aceclofenaco y Estudios Relacionados con Inmunomodulación
Como ha sido mencionado con anterioridad, el aceclo cuenta con una potente actividad inhibitoria de inflamación en modelos animales, comparable con la presentada por diclofenaco e indometacina.
En estudios clínicos de pacientes portadores de osteoartritis, se ha encontrado que el aceclo inhibe significativamente la producción de PGE2, pero no presenta acción moduladora de la producción de leucotrieno B4 y factor activador plaquetario; esto último podría explicar su menor efecto deletéreo sobre la coagulación.
El aceclo produce una reducción significativa en la síntesis de IL-1 y de factor de necrosis tumoral (TNF). Si tomamos en cuenta lo exhibido por los estudios clínicos, este fármaco podría tener un importante papel en la modulación de la amplificación de la respuesta inflamatoria de los estados agudos, como sepsis o, con mayor margen de seguridad, el dolor postoperatorio.
Más aún, estudios recientes han demostrado que el aceclo interfiere de manera eficiente con la adhesión de neutrófilos al endotelio y este efecto puede representar otro mecanismo de acción antiinflamatorio. Este último efecto es más potente que el mostrado por otras drogas, como diclofenaco o dexametasona, situación que postula una diferencia en su mecanismo de acción.
Los cambios inmunológicos descritos en asociación con su escasa interacción con el tubo digestivo, hacen que esta droga requiera ser estudiada en el ámbito del paciente crítico. Nuestro grupo ensaya en animales con el fin de evaluar su efecto sobre la producción de IL-10 en un modelo murino experimental de sepsis, con objeto de analizar su modulación.
Reacciones Secundarias, Efectos Colaterales y Tolerancia
Los efectos colaterales de los cuales se tiene reporte han sido conocidos mediante los estudios clínicos realizados hasta el momento.
Como otros AINEs, el aceclo tiene potencial de afección en coagulación, riñón y sistema gastrointestinal.
En general, los efectos adversos más reportados son: acidez, dolor abdominal, flatulencia y diarrea, con una incidencia del 2 al 24.5%, dependiendo de las series
En relación con la toxicidad gástrica del aceclo, puede decirse que tiene una actividad ulcerogénica cuatro veces menor que el diclofenaco y siete veces menor que la indometacina cuando se administra en dosis única y 15-2 veces menor que el diclofenaco cuando se analizan dosis múltiples.
Existen estudios clínicos que analizan las lesiones producidas por aceclofenaco en comparación con otros AINEs, reportando que cuando se realiza endoscopía después de dos semanas de tratamiento, ya sea con aceclo, 150 mg al día; diclofenaco, 75 mg al día o placebo, se observaron menos lesiones gastroduodenales con aceclo.
En México, Mundo y sus colaboradores, en un estudio realizado con 42 pacientes reumáticos a los que se administraron 500 mg de naproxén o 100 mg de aceclofenaco, dos veces al día, durante cuatro semanas, con evaluación gastroscópica antes y después del tratamiento, han demostrado que los pacientes tratados con aceclofenaco tenían menos lesiones gástricas (p < 0.05) que los tratados con naproxén.
En pacientes que requieren empleo crónico de aceclo, como los que padecen artritis reumatoide, se refiere una tolerancia similar a la de placebo.
En relación con la baja toxicidad gástrica y amplio margen de tolerancia, el grado de apego al tratamiento con la droga es mayor al compararse con otros AINEs empleados por periodos largos; esto ha sido analizado en fechas recientes por un metaanálisis de 13 estudios doble ciego de más de tres meses de duración y que incluyó a 3,547 pacientes. Este estudio mostró que la incidencia de efectos adversos gastrointestinales fue significativamente menor que la presentada por otros AINEs ( p < 0.001).
Durante los últimos años se ha discutido el efecto deletéreo que los AINEs en general y diclofenaco en particular, puedan tener sobre el hígado, traducido por la elevación de las enzimas hepáticas. En diferentes estudios clínicos, el número de pacientes con alteraciones de las pruebas hepáticas y suspensión del tratamiento por dicha causa, ha sido inferior con aceclofenaco que con diclofenaco y que con naproxén.
Ponsoda y sus colaboradores justifican esta diferencia en base a estudios experimentales y concluyen que dos metabolitos del diclofenaco, probablemente sean los responsables, el 5hidroxidiclofenaco y una forma oxidada del 5hidroxidiclofenaco con otro grupo hidroxi aún no identificado con certeza. La presencia de estos metabolitos se correlaciona de forma significativa con la citotoxicidad en cultivos de hepatocitos, siendo particularmente importante con el segundo de ellos, ya que un pequeño incremento de este metabolito reduce de forma notable la viabilidad de los cultivos. Estos metabolitos no han sido detectados en pacientes que reciben aceclofenaco, ya que como su transformación a diclofenaco es mínima, pudieran estar presentes sólo en cantidades muy pequeñas.
De cualquier forma, debe evitarse el empleo de este medicamento en pacientes con daño hepático preexistente, aún cuando la droga se use en dosis única o por periodos breves.
Hasta el momento no se conocen reportes que asocien el aceclo con nefrotoxicidad o diátesis hemorrágica cuando se emplea en periodos breves (control de dolor por extracción de terceros molares o dolor posepisiotomía) para el control del dolor agudo. Como se menciona con anterioridad, se requieren más estudios en esta área para delimitar estos aspectos; esto hace que por el momento se deban seguir las mismas precauciones que con otros AINEs, en lo referente a prevención de daño renal o incremento en el sangrado, cuando esta droga sea elegida para el tratamiento del dolor postoperatorio.
Dosis y Administración
En la actualidad México cuenta con una presentación en forma de tabletas para administración oral de 100 mg y crema al 1.5% de aceclofenaco para su administración tópica.
En Europa se cuenta además con formulación para administración por vía intramuscular.
Lugar del Aceclofenaco y Perspectivas del Empleo
Los estudios con los que se cuenta en la actualidad han demostrado que el aceclo es una droga con un inicio de acción superior al del ketoprofén. Asimismo, se ha encontrado una efectividad similar a la presentada por diclofenaco, indometacina, tenoxicam y naproxén en lo que corresponde a control del dolor, especialmente en padecimientos reumatológicos, como OA, AR y EA.
Si bien se han publicado casos aislados de elevación de las enzimas hepáticas, y ésta no se ha corroborado en series controladas mayores, deberán tomarse en cuenta las mismas consideraciones en relación con las limitaciones de empleo en pacientes con enfermedades hepáticas o renales. Estas últimas comprometerían la depuración del medicamento.
Es importante el apego de los pacientes al tratamiento debido al destacable margen de seguridad gástrica; esto realza la necesidad de generación de estudios relacionados con el control del dolor postoperatorio, especialmente en procedimientos de corta duración o inclusive ambulatorios. Estos estudios deberán incluir la evaluación mediante endoscopía de las características gástricas, para corroborar la baja toxicidad del medicamento. Los estudios realizados hasta el momento han demostrado que el aceclo administrado en una sola dosis de 100 mg proporciona un efecto más prolongado que 650 mg de paracetamol, por lo que es una buena alternativa para analgesia de corta duración.
Esta situación reafirma la necesidad de mayores estudios que demuestren tanto la utilidad como las limitaciones de aceclofenaco, droga que se perfila como medicamento electivo de inicio en los regímenes terapéuticos que requieran de antiinflamatorios no esteroides. |