Volumen
8 Número 3 Mayo - Junio 1996
Artículo de Revisión
| Dr. Sergio Granados Tinajero Correspondencia: Dr. Sergio Granados Tinajero, Servicio De Anestesiología, Hospital Guadalupano De Celaya, Guadalupe 205, Cp 3800, Celaya, Gto., Méx., Tel.: 91 (461) 2-05-06. Recibido: Febrero 26,1996. Aceptado para publicación: Abril 28,1996. |
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Los anestésicos inhalados constituyen uno de los pocos grupos de medicamentos que en la actualidad son usados clínicamente sin un conocimiento pleno de sus mecanismos de acción. La presenté revisión intenta exponer los elementos científicos con que se cuenta en la actualidad y que explican el mecanismo de acción de los anestésicos inhalados (Al). Basados en los estudios iniciales de Level y cols. en la década de los setenta, se han postulado varias hipótesis farmacodinámicas; por ejemplo: la hipótesis del volumen crítico, la hipótesis de transición de fase y posteriormente la teoría de la separación de fase lateral. Todas estas propuestas postulan como efector de los Al a la membrana celular. Más adelante se ha demostrado la importancia de los canales iónicos en la modulación de la actividad de los anestésicos inhalados; en este artículo revisamos la interacción entre los Al y algunos canales iónicos, especialmente los canales de calcio y los canales iónicos activados por glutamato.
Es revisado el papel del receptor GABA, como posible sitio de acción de los Al, destacando también el papel de las proteínas G como mediadores de actividad de los mismos. Los avances en el entendimiento de los mecanismos moleculares de acción de la anestesia general, dependen del avance en el conocimiento de la transmisión sináptica en regiones selectivas del SNC, de las diferentes estructuras celulares y mecanismos bioquímicos de funcionamiento.
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Inhaled anesthetics (Al) are one of the few groups of clinically relevant drugs whose action mechanisms are partially understood. The current reviews try to show certain scientific elements directed to explain Al action mechanisms. Based on incipient research done by Level et al. in the 70's, several pharmacodynamic theories have been postulated; e.g.: critical volume hypothesis, phase transition hypothesis and finally lateral phase separation theory. All these theories find the cellular membrane as the AI effector. The relevance of ionic channels in the modulation of Al activity has been recently highlighted and in this review we intend to describe the interaction of some Al and certain ionic channels, e.g.: calcium channel and glutamate activated ionic channel. The place of the GABA, receptor as a possible site of action for Al and the possible role of proteins G as Al activity mediators are also reviewed.
Advances in the knowledge of the molecular action mechanisms of general anesthesia depend on the knowledge degree of synaptic transmission in selective central nervous system regions, on the deep knowledge of cellular structure and biochemical interactions.
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Los anestésicos inhalados constituyen uno de los pocos grupos de medicamentos que en la actualidad son usados clínicamente sin un conocimiento pleno de sus mecanismos de acción. Esta situación no se debe a que el tema no haya generado inquietud en la inagotable agenda de la investigación biomédica, sino a las grandes dificultades implicadas en el estudio serio de esta interrogante. Por ejemplo, si se parte de que los anestésicos pueden inducir inconsciencia en segundos, y de manera semejante, el despertar puede presentarse rápidamente después de descontinuar el anestésico, esta observación deja fuera los cambios bioquímicos a largo plazo como base de la narcosis. De esta manera, las teorías que sobreviven sugieren perturbaciones físicas o alteraciones a corto plazo de eventos bioquímicos.
En 1875 Claude Bernard publicó un ensayo en el que utilizaba un abordaje biofísico para investigar los mecanismos de anestesia. El enfatizaba que los anestésicos no son fármacos que específicamente ejerzan sus efectos en el sistema neuronal, sino que todos los tejidos son afectados por ellos. Para 1900 se habían publicado 25 teorías diferentes, y para 1960, cuando menos eran 100 las explicaciones propuestas de la narcosis. De éstas sólo unas pocas continúan siendo aceptadas. La investigación en anestesia ha avanzado paralelamente con la biología humana, de manera especial con un área de desarrollo intensivo de la investigación relacionada con la biología molecular y la biofísica de la membrana. Sin embargo, es oportuno revisar brevemente las primeras ideas y los conocimientos básicos que son importantes para el mejor entendimiento de las teorías actuales.
Aunque la mayoría de las primeras teorías físicas de la anestesia se relacionan con la solubilidad lipídica, dos trabajos independientes (Miller y Pauling, 1961) propusieron un sitio acuoso de acción en el SNC. Aunque diferentes en detalles, ambas teorías intentaron relacionar la potencia anestésica del gas hidratado en solución acuosa. Sus correlaciones originales para un número limitado de agentes fueron razonables, pero estudios con más anestésicos probaron que la relación entre la potencia y la presión de disociación hídrica no era tan buena como la observada entre la potencia y el coeficiente de partición aceite/gas. Estas teorías de un sitio acuoso de acción actualmente han sido abandonadas en su mayor parte.
De manera más general, se supone que los anestésicos funcionan interactuando con una fase hidrofóbica en alguna parte del sistema nervioso. Esta idea no es nueva, ya que parte de una de las mejores correlaciones con la potencia, que es la solubilidad del anestésico en aceite de oliva, ya que el producto de la presión parcial anestésica de un agente inhalatorio y su coeficiente de partición aceite de oliva/gas varía poco en niveles de aproximadamente 100,000 veces las presiones parciales anestésicas. Esto fue por primera vez reconocido por H. H. Meyer y Overton en 1901, y la teoría de la solubilidad lipídica que ellos propusieron ha sido expresada de manera más moderna por K. H. Meyer en 1937, quien establecía que "la narcosis empezaba cuando una sustancia químicamente indiferente lograba alcanzar una cierta concentración molar en los lípidos de la célula. Esta concentración dependía de la naturaleza del animal o célula, pero es independiente del narcótico".
La idea de que una propiedad física de un anestésico era crítica fue posteriormente desarrollada por Ferguson (1939), quien encontró una correlación razonable entre la presión de vapor a 370 °C y la potencia anestésica de una serie de alcoholes homólogos. El concluyó que las actividades termodinámicas eran importantes como una medición de potencia anestésica.
Mullins (1954) realizó un análisis termodinámico de los datos entonces disponibles para él y sugirió que la actividad anestésica no era dependiente solamente de la solubilidad, sino también del volumen molar del anestésico. El sugirió que los anestésicos podían deprimir la función celular evitando el paso a través de las membranas celulares de cualquier molécula o ion, dependiendo sólo del grado de volumen ocluido, ocasionado por el narcótico. Este fue un modelo atractivo, aunque la inclusión del tamaño molecular en el análisis de datos, no superaba la correlación de Meyer-Overton entre potencia y liposolubilidad. El enfoque teórico termodinámico de los mecanismos de la anestesia aún es usado actualmente. Eyring, Woodbury y D'Arrigo (1973) propusieron un mecanismo molecular de anestesia basado en consideraciones termodinámicas; más tarde desarrollaron sus ideas para formularla teoría de los cambios conformacionales lipoproteicos (1975).
Fue sólo en los inicios de los años 70 cuando se propuso una teoría unificadora para explicar las interacciones de los anestésicos y la presión, para generar la hipótesis de los mecanismos físicos de la narcosis.
Hipótesis del Volumen Crítico
Level y cols. (1971) y Miller y cols. (1973) propusieron, como una extensión del trabajo de Mullins, que “la anestesia ocurría cuando el volumen de una región hidrofóbica se expandía más allá de un volumen crítico por la absorción de moléculas de una sustancia inerte. Si el volumen de esta región hidrofóbica se restauraba por cambios de temperatura o de presión, entonces la anestesia sería revertida”.
La Membrana como Lugar de Acción de los Anestésicos Inhalados
Dado que la actividad fundamental de la transmisión de los impulsos nerviosos se produce principalmente en la superficie de los nervios, y como los agentes anestésicos interrumpen esta transmisión, las membranas axonales y sinápticas se consideran los principales sitios de acción anestésica. ¿Qué componentes de la membrana se alteran por la acción de los anestésicos? Las membranas biológicas están constituidas por una matriz lipídica con una doble capa de colesterol fosfolípidos débilmente ligada a una membrana hidrofílica exterior y con proteínas fuertemente ligadas o que pasan a través de la doble capa lipídica. De este modo los anestésicos pueden actuar en el interior no polar de la capa lipídica, en las cavidades hidrofóbicas de las proteínas de la membrana y la matriz lipídica.
Alteraciones en la Dimensión de la Membrana
Los agentes inhalatorios aumentan la presión lateral de una monocapa de lípidos de forma paralela a su potencia anestésica. Esta observación concuerda con la idea de que los anestésicos ejercen presión sobre los canales iónicos necesarios para la transmisión del impulso y de esta forma inhiben su apertura o aceleran su cierre.
Alteraciones en el Estado Físico de la Membrana
Las observaciones sobre los cambios moleculares que ocurren durante la inserción de las moléculas de anestésico en las membranas lipídicas han conducido a la suposición de que los anestésicos aumentan la movilidad de los componentes de la membrana (teoría de la fluidificación de la anestesia). Los agentes inhalatorios producen, en relación directa con la dosis, un aumento de la movilidad de las cadenas de ácidos grasos en la doble capa de fosfolípidos. Las presiones altas revierten esta "fluidificación" de la doble capa.
Hipótesis de la Transición de Fase
Esta teoría sugiere que los lípidos que están inmediatamente alrededor de un canal de membrana excitable se encuentran exclusivamente en una fase de gel (también llamada fase sólida) y que este gel ayuda a mantener el canal abierto. Estos lípidos se tornan fluidos (o líquidos) ante la adición de anestésicos (dando lugar a un cambio de estado o transición de fase), y esta alteración hace que el canal se cierre. Esta hipótesis está soportada por el hallazgo de que los anestésicos disminuyen la temperatura a la cual la transición de fase ocurre en modelos de membrana de fosfolípidos purificados. Además, así como las altas presiones antagonizan el desarrollo de la anestesia (reversión por presión), ellas también antagonizan el descenso de la temperatura en la transición de fase inducido por los anestésicos.
Teoría de la “Separación de Fase lateral”
Esta teoría postula que bajo condiciones normales los fosfolípidos de la membrana coexisten en ambas formas (fluidas y gel). La conversión de una forma a otra permite que la membrana se expanda o contraiga con un consumo energético menor que el que se requeriría si la membrana estuviera en forma completamente fluida o de gel. Una analogía útil es proporcionada por la reducción en el volumen que resulta cuando el hielo se derrite; se requiere menos energía para disminuir el volumen de este modo que si el hielo o el agua se comprimen sin permitir un cambio de fase. Los anestésicos pueden licuar o derretir la fase de gel y de este modo incrementar la energía requerida para desplazar porciones de membrana y disminuir la compresibilidad lateral de ésta. Este descenso puede evitar la apertura de los canales proteicos que permiten la translocación de iones a través de la membrana postsináptica o los cambios conformacionales en las proteínas responsables de la liberación del transmisor.
Sinapsis
La relativa resistencia de los axones más grandes a la depresión inducida por los agentes inhalatorios, desplaza el sitio hidrofóbico de acción a las regiones sinápticas o a axones de diámetro pequeño en la terminación nerviosa. Los anestésicos probablemente actúan bloqueando la transmisión sináptica excitatoria, aunque algunos agentes pueden actuar prolongando la inhibición sináptica. Los anestésicos generales también aumentan la transmisión excitatoria o el bloqueo inhibitorio en ciertas sinapsis. Estas acciones pueden explicar la excitación observada en algunas ocasiones durante la inducción inhalatoria de la anestesia, o la actividad convulsivante de algunos gases. Los anestésicos generales pueden interrumpir la transmisión sináptica interfiriendo con la liberación de neurotransmisor; pudiendo modificar la acción de éste sobre su receptor postsináptico o alterar el flujo de iones a través de la membrana postsináptica después de la activación del receptor, o pueden tener ambos efectos. A nivel presináptico los anestésicos generales actúan in vitro disminuyendo la liberación de transmisor de las terminaciones nerviosas. También alteran la respuesta postsináptica al neurotransmisor aplicado iontoforéticamente.
Potencial de Acción
Entre los transmisores excitatorios destaca la acetilcolina, que, al ocupar el receptor colinérgico de la membrana postsináptica, imprime al canal iónico de esta membrana la ampliación de su diámetro, permitiendo así el paso de sodio del espacio extracelular al espacio intracelular y la salida de potasio al espacio extracelular. El evento descrito produce una electropositividad intracelular y una electronegatividad extracelular que fisiológicamente se conoce como despolarización de la membrana. La membrana despolarizada genera un potencial de acción, el que, al alcanzar el umbral de reacción, establece la continuidad y propagación de un estímulo presináptico a través de la sinapsis y hacia la neurona postsináptica. Posteriormente se presenta la fase de repolarización. Tras esta fase, la vuelta al potencial de reposo no es inmediata, sino que se produce tras la aparición de los postpotenciales. Los potenciales de acción de las células excitables tienen las siguientes propiedades fundamentales: son procesos "de todo o nada", es decir, tras alcanzar el umbral, el potencial de acción se produce de forma autorregenerativa; se propagan sin decremento, de forma activa y en membranas excitables sin cambio en su forma y características básicas. Una vez que se genera un potencial de acción, existe un lapso denominado periodo refractario, durante el cual no se puede volver a generar otro nuevo potencial de acción. Lo que causa este periodo refractario es que, al final de todo el potencial de acción, durante un tiempo breve postpotencial, la membrana es sumamente permeable al potasio. El flujo excesivo de iones de potasio acarrea una cantidad enorme de cargas (+) hacia el exterior de la membrana, generando en el interior de la fibra una negatividad mucho mayor de la esperada en el breve periodo posterior al potencial de acción previo, acercando así el potencial de membrana al potencial de Nernst para el potasio. Esto corresponde a un estado llamado de hiperpolarización. Mientras persista este estado, no es posible una nueva excitación, aunque el exceso de conductancia al potasio desaparece gradualmente, lo que permite el incremento del potencial de membrana y alcanzar nuevamente el umbral de excitación.
Canales de Sodio
Con la posible excepción de los receptores de acetilcolina, los canales de sodio no tienen paralelo en la extensión con la que se ha caracterizado la investigación de sus propiedades estructurales y funcionales. Los canales de sodio se encuentran en los sistemas nerviosos central y periférico mediando los potenciales de acción de propagación rápida, los cuales son vitales para la transmisión del impulso nervioso y la comunicación de la célula. Curiosamente, en lo que respecta a los canales de sodio operados por voltaje, de manera diferente a lo que sucede con los anestésicos locales, éstos no son afectados por los anestésicos inhalados cuando son expuestos a ellos en concentraciones semejantes a la alveolar mínima.
Canales de Calcio
La regulación de la concentración intracelular de calcio es de vital importancia para la mayoría de las células vivas. Debido a que los complejos de fosfato de calcio son altamente insolubles, los procesos de la fosforilación necesarios para la vida, no podrían existir si las concentraciones de calcio libre plasmático se alcanzaran dentro del citoplasma. Por lo que las células han desarrollado poderosos medios para reducir las concentraciones de calcio intracelular. El resultado es el gradiente de 10, 000 veces entre las concentraciones extracelulares y citoplásmicas de calcio, lo que hace de éste un segundo mensajero ideal. Muchos estímulos fisiológicos usan el calcio en sus vías de comunicación, por ejemplo, señales de transducción transmembrana en células hematopoyéticas, musculares, endocrinas y nerviosas, y muchos de estos procesos calciodependientes son influenciados por los anestésicos inhalados. Las neuronas usan el flujo de calcio para regular la liberación de transmisores y controlar la excitabilidad para integrar y comunicar información; en todos estos procesos es necesario tanto el control espacial como el temporal del calcio intracelular.
El incremento en el calcio citoplásmico inducido por los anestésicos volátiles puede activar la conductancia de potasio que hiperpolariza la célula, reduciendo así su excitabilidad. Los efectos de los anestésicos inhalados sobre el flujo de calcio pueden ejercerse en canales operados por voltaje o por receptores.
En relación con los canales de calcio operados por receptores, se acepta que la unión de ciertos neurotransmisores a receptores específicos también activa canales catiónicos tanto para calcio como para otros iones.
Por una parte, recientemente se ha demostrado que concentraciones clínicas de anestésicos volátiles deprimen el incremento de calcio mediado por canales operados por receptor; por otra parte, se ha observado que el halotano causa una reducción dosis-dependiente del flujo de calcio, probablemente por los canales de tipo L y HVM en neuronas del hipocampo. En la dirección contraria, se ha observado que la homeostasis intracelular del calcio es afectada incluso en células en reposo; anestésicos volátiles, como el halotano, incrementan la concentración de calcio citoplásmico en reposo, ya sea por aumentar la liberación intracelular o por aumentar el flujo de entrada desde el exterior de la célula. Dependiendo del mecanismo efector activado por calcio que esté involucrado, el aumento de calcio inhibe o activa diferentes enzimas o proteínas de canal. También se sabe que los anestésicos disminuyen la liberación de neurotransmisores, al menos en parte debido a su influencia en los canales de calcio neuronales.
Está claro que los anestésicos actúan en los canales de calcio en algunos tejidos, causando efectos no buscados o incluso perjudiciales, por ejemplo, en el sistema cardiovascular producen inhibición del automatismo del nodo seno-auricular, prolongación del tiempo de conducción A-V y depresión de la contractilidad miocárdica. Se piensa que ciertas acciones de los anestésicos halogenados, tales como el halotano, a nivel de la liberación del canal de calcio (receptor de rianodina) en el músculo esquelético son las responsables de la hipertermia maligna. Las observaciones sustentan la hipótesis de que, en los cerdos susceptibles a la hipertermia maligna, la liberación de los canales de calcio del retículo sarcoplásmico se altera de manera que el canal puede ser activado incluso ante una concentración de calcio citosólico o un pH con los que normalmente se esperaría que el canal se mantuviera en estado cerrado.
Canales de Potasio
A nivel experimental, se han identificado, dentro de un grupo de neuronas con capacidad endógena de actividad de disparo (marcapaso), algunas que muestran una inusual sensibilidad a los agentes volátiles (con los cuales a concentraciones de uso clínico inhiben completamente su actividad). Así mismo, se ha demostrado que esta sensibilidad es debida a una nueva corriente de potasio activada por los anestésicos, la cual es observada solamente en las neuronas sensibles y no en las que las rodean. Esta conductancia de potasio no es sensible, o no es operada por cambios de voltaje y persiste por todo el tiempo que el anestésico esté presente. Esta respuesta a los anestésicos es completamente reversible y se alcanza con bajas presiones parciales de anestésico; la respuesta máxima-media para halotano ocurrió con 0.84 de la CAM en humanos. Ante presiones parciales anestésicas de halotano, Isofluorano, cloroformo y éter, en estas neuronas sensibles, el potencial de membrana se hiperpolariza por debajo del potencial umbral necesario para iniciar los potenciales de acción de disparo. Al parecer, las observaciones indican que los anestésicos activan un flujo de salida de potasio, la cual induce una hiperpolarización responsable de la inhibición de disparo neuronal en las células sensibles.
Acetilcolina
La acetilcolina es sintetizada en la terminación nerviosa a partir de la colina y de la acetilcoenzima A en una reacción catalizada por la acetiltransferasa de colina. Después de su liberación, la señal o el mensaje de la acetilcolina es terminado mediante su hidrólisis por la acetilcolinesterasa, y la colina es capturada por la célula presináptica para la resíntesis de acetilcolina. Un paso limitado por velocidad en la síntesis de acetilcolina es probablemente el de la captación de colina dentro de la terminación nerviosa, lo que hace a esta etapa una candidata ideal para la acción de los anestésicos.
Receptor Nicotínico para Acetilcolina
Estos son los canales iónicos operados por ligando más ampliamente estudiados, y recientemente se ha demostrado que son muy sensibles a la inhibición por anestésicos inhalatorios volátiles. La gran densidad de receptores para acetilcolina en ciertos tejidos eléctricos del pez torpedo ha hecho posible el uso de técnicas de flujo iónico para investigar el efecto de los anestésicos sobre el receptor de acetilcolina. Se han realizado estudios de cinética rápida en los que se mide el flujo de cationes radioactivos, y sus resultados en presencia y ausencia de anestésicos han sido interpretados en base al modelo de receptor de acetilcolina en el cual hay dos estados de reposo para el receptor, el normal y el desensibilizado, y cuando dos moléculas de acetilcolina se le unen, hay una rápida transición a un estado de canal abierto. Normalmente la acetilcolinesterasa remueve rápidamente la acetilcolina, y el canal retorna a su estado de reposo. Sin embargo, hay la posibilidad de que una molécula de anestésico pueda bloquear el canal en abierto impidiendo el retorno al estado de reposo, ya que se supone que el canal no debe tener esta situación de bloqueo para poder regresar al estado de reposo (modelo de bloqueo secuencial). Todos los anestésicos generales han demostrado incrementar la proporción de receptores en estado desensibilizado. Por otra parte, parece que esta acción puede ser mediada por alguna perturbación inespecífica de la membrana, generada por la presencia de anestésicos.
Canales Iónicos activados por Glutamato
En particular la neurotransmisión mediada por glutamato ha sido implicada en procesos de aprendizaje y memoria, desórdenes neurodegenerativos, epilepsia y otros efectos de la hipoxia, isquemia y posiblemente otros estados neurológicos y psiquiátricos. La biosíntesis del glutamato puede ocurrir por dos vías, ya sea por la desaminación del glutamato o a partir del ciclo del ácido tricarboxílico, aunque parece que la mayoría del glutamato liberado después de un estímulo despolarizante se deriva de la glutamina. Después de liberarse dentro de la sinapsis, la transmisión de la señal por el aminoácido excitatorio es mediada en la membrana postsináptica por receptores para estos transmisores. Los receptores para glutamato han sido clasificados, en base a la preferencia de sus agonistas, en un grupo de tres receptores ionotrópicos (N-metil D-aspartato, Kainato y AMPA, anteriormente quiscualato) y dos metabotrópicos, los subtipos acoplados a la proteína G. Los canales iónicos activados por glutamato son blancos obvios de los anestésicos generales, ya que son probablemente los principales receptores para neurotransmisores que median la excitación sináptica en el sistema nervioso central de los vertebrados; sin embargo, si aceptamos la premisa anterior, la lógica nos haría suponer que la acción de los anestésicos estaría encaminada a bloquear o disminuir la liberación de glutamato; pero en realidad, se ha demostrado en preparaciones de sinaptosomas de ratones, un incremento en la liberación de glutamato cuando las preparaciones fueron expuestas a concentraciones clínicas de halotano y enflurano; este hecho podría explicar los estados de excitación observados en algunos momentos durante la inducción inhalatoria o en la recuperación después del uso de estos agentes. La liberación de glutamato fue mayor para enflurano que para halotano a concentraciones equipotentes. En forma interesante, los aminoácidos excitatorios están implicados en la patogénesis de algunas formas de epilepsia, por lo que resulta posible que el aumento en la liberación de glutamato en presencia de enflurano pudiera contribuir a las anormalidades electroencefalográficas vistas con este agente.
Gaba
El ácido gamma hidroxibutírico es formado por la descarboxilación irreversible del glutamato, catalizada por la enzima ácido glutámico-descarboxilasa. El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC. Por medio de su acción en receptores pre y postsinápticos, causa un incremento en la conductancia de cloro, lo cual resulta en la hiperpolarización de la membrana nerviosa. Se ha observado que el halotano y el enflurano no afectan la liberación de GABA, en cambio, estos anestésicos sí disminuyen su catabolismo, lo que conduciría a un incremento en las concentraciones de GABA en la sinapsis. Además se ha observado que los anestésicos producen una potenciación halostérica del GABA con el receptor GABAa.
Canales Activados por Glicina
La glicina es el neurotransmisor inhibitorio postsináptico en el tallo cerebral y la médula espinal. Los canales de cloro activados por glicina tienen propiedades de conductancia similares a la de los activados por GABA. El receptor para glicina ha sido aislado de tejidos del SNC de mamíferos y se ha visto que están constituidos por dos proteínas integrales de membrana (alfa y beta) y una proteína periférica de membrana.
Se han ido incrementando las evidencias de que los receptores nicotínicos para acetilcolina, glutamato, GABAa y glicina son miembros de una superfamilia de receptores de compuerta operados por ligandos que evolucionaron de un ancestro común. Está claro que los anestésicos afectan miembros de esta superfamilia de receptores en diferentes formas.
El que las altas presiones (del orden de los 10 MPa) supuestamente antagonizan la anestesia general (reversión por presión), condujo por mucho tiempo a suponer que los anestésicos y las altas presiones actuaban en un mismo sitio por una vía y mecanismo común. Más recientemente, se ha observado que especies que no usan glicina como un neurotransmisor, no experimentan reversión de la anestesia por presión, y que la presión, lejos de actuar de una manera inespecífica, parece que actúa en forma altamente selectiva. A nivel del complejo neurotransmisor receptor del canal iónico, se ha demostrado que el regulado por kainato no es afectado por la presión, mientras que el de glicina es altamente sensible a la presión.
En el receptor para glicina, algunos anestésicos al parecer potencian la unión con la glicina, mientras que otros pueden ser tanto inefectivos como incluso actuar por inhibición, ya sea bloqueando el canal o aumentando la desensibilización.
Proteínas “G”
Después del primer paso intracelular en el que el agonista induce la activación del receptor, asume el control un mediador llamado proteína G (proteína unida a un gran nucleótido de guanina), estimulando, inhibiendo o potenciando sinérgicamente la señal. En realidad, alrededor del 80% de todos los receptores conocidos se acoplan a proteínas G. Debido a que las proteínas excitables localizadas en la membrana celular sólo son capaces de unirse hidrofílicamente a los ligandos localizados en el espacio extracelular, muchas hormonas y drogas hidrofílicas no pueden cruzar la membrana constituida por la bicapa lipídica para interactuar con la célula. Para hacer posible esa interacción se necesita un mecanismo por medio del cual los receptores transmembrana notifiquen a la célula de la ocupación del receptor por los ligandos, constituyéndose así el proceso denominado transducción de señal. Muchos receptores comunican la ocupación por el agonista a través de las proteínas de nucleótido de guanina (proteínas G). De esta manera, un ligando extracelular (ya sea una hormona endógena o una droga exógena) se acopla al receptor transmembrana. Una vez activado, el receptor es capaz de interactuar con la proteína G intermediaria. La hidrólisis del trifosfato de guanosina a difosfato de guanosina proporciona la energía para la activación de la proteína G, que luego interacciona con la molécula efectora (ya sea un sistema enzimático o un canal iónico) para mediar la cascada final de reacciones biológicas dentro de la célula. Son ejemplos de sistemas receptores acoplados a proteína G de importancia clínica, usados actualmente y posiblemente en el futuro por los anestesiólogos: los receptores adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos opioides, serotonina, dopamina, endotelina, péptido natriurético atrial, canabinoides y colecistoquinina.
Las proteínas G están implicadas en las acciones de los anestésicos generales sobre los agonistas adrenérgicos alfa 2 y son candidatas a priori para ser el blanco de los anestésicos volátiles. Sin embargo, hasta el momento el poco trabajo realizado en esta área sugiere que sólo han podido demostrarse efectos sobre el sistema de proteínas G con altas concentraciones de anestésicos, observándose que varias proteínas G son relativamente inafectadas por concentraciones de agentes volátiles usadas en clínica.
En conclusión, los anestésicos generales tienen una gran cantidad de efectos en la transmisión sináptica y en el estado físico de la membrana. La mayoría de las evidencias están de acuerdo con el sitio de acción hidrofóbico en las regiones membranales sinápticas, pero todos los anestésicos no actúan de la misma forma en aquel sitio. Si hay un mecanismo unitario que involucra al sitio hidrofóbico, ¿por qué algunos compuestos solubles en lípidos no son anestésicos, y por qué otros agentes solubles en ellos funcionan como anestésicos; y cómo se podría explicar que algunos de sus isómeros tienen una potencia anestésica diferente o incluso son convulsivantes? Contrariamente, sí los anestésicos tienen varios modos de acción, ¿por qué existe una correlación tan grande y casi perfecta entre la potencia anestésica y la solubilidad lipídica? Contrariamente al mecanismo unitario de acción, se han identificado varios receptores específicos y canales iónicos como potenciales sitios de acción para una variedad de agentes anestésicos, por lo que parece poco probable que un solo tipo de canal esté involucrado con las acciones de los anestésicos. Es más concebible que los anestésicos puedan ejercer un mecanismo multimodal de acción a nivel molecular. Estas investigaciones y sus resultados no necesariamente deben ser consideradas como mutuamente excluyentes. Abandonando el camino unitario, muchas teorías de acción anestésica pueden ser más bien complemento que contradicción unas de otras.
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