Volumen 17 Suplemento 1; 2005

Disfunción Intestinal Opiácea en el Paciente con Cáncer

La disfunción intestinal opiácea en los pacientes con dolor por cáncer o dolor crónico no oncológico es una entidad común asociada con el uso de opioides. No solo se trata de constipación, sino que es una constelación de efectos gastrointestinales adversos que incluyen molestias abdominales dolorosas, distensión abdominal y reflujo gastroesofágico. El mecanismo de estos efectos está ligado principalmente a la estimulación de los receptores opioides del tracto gastrointestinal. El impacto negativo en la calidad de vida que tienen los síntomas de la disfunción intestinal opioide agrega malestar y puede intervenir con el buen manejo del dolor. El manejo efectivo de la disfunción intestinal opiácea se inicia con una evaluación completa de los pacientes, incluyendo historia clínica y exploración física y rectal completas. En ocasiones es necesaria una radiografía abdominal. Se requiere de intervenciones preventivas adecuadas para evitar esta disfunción. Los laxantes son el manejo de elección pero a menudo son inefectivos. La naloxona es muy útil pero puede revertir la analgesia opioide o inducir síndrome de supresión de narcóticos. El desarrollo de fármacos antagonistas de los opiáceos que actúan solo en los receptores periféricos es un adelanto en la terapia de esta entidad. Esta revisión discute las causas y manejo de la disfunción intestinal opiácea.

Palabras clave: Disfunción intestinal opiácea, dolor por cáncer

Opioid bowel dysfunction in cancer and non cancer pain patients is a common entity associated with opioid therapy. It is not only constipation, but a constellation of adverse gastrointestinal effects, which also includes abdominal cramping, bloating, and gastro esophageal reflux. The mechanism for these effects is mediated mainly by stimulation of opioid receptors in the gastrointestinal tract. The negative impact upon quality of life of uncontrolled symptoms of opioid bowel dysfunction adds discomfort to many patients and may act as a barrier to successful pain treatment. Effective management of opioid bowel dysfunction starts with a careful evaluation of the patient, including the complete history of each symptom, as well as physical and rectal examinations. When the diagnosis of constipation is unclear, an abdominal X-ray may be required. Cancer pain patients require appropriate preventative interventions to avoid opioid bowel dysfunction. Laxatives are the treatment of choice, but are marginally effective. Naloxone effectively reduces the symptoms of constipation, but may reverse analgesia or provoke opioid withdrawal symptoms. The development of peripherally selective opioid receptor antagonists is a step toward target-specific therapy for opioid induced bowel dysfunction. In some patients, management can be difficult and challenging. This article will discuss the causes and management of opioid bowel dysfunction.

Key words: Opioid bowel dysfunction, cancer pain

Para el manejo del dolor oncológico, la Organización Mundial de la Salud, implementó la escalera analgésica, en donde se menciona que el dolor severo deberá controlarse con analgésicos opiáceos fuertes. La morfina por vía oral es el fármaco de elección para estos fines.¹ Sin embargo, la presencia de efectos secundarios puede tener un papel importante en el éxito o fracaso de la terapéutica analgésica en estos pacientes.² Para ello, tiene que existir un equilibrio entre el efecto analgésico de la morfina y el control de los efectos secundarios.³ Los enfermos en quienes se emplea la morfina u otros opiáceos en forma crónica, desarrollan tolerancia a dichos efectos adversos; sin embargo, en el caso particular del estreñimiento, no se desarrolla tolerancia. Por tal motivo se recomienda iniciar con régimen profiláctico al iniciar manejo con opiáceos.⁴

Los efectos gastrointestinales (GI) relacionados a morfina y otros opiáceos se deben, principalmente, porque generan estasis gástrica.⁵ Esto a su vez,  genera plenitud gástrica, náusea, vómito, singultos, estreñimiento, diarrea por rebosamiento y en ocasiones, estados de confusión mental. De esta serie de síntomas, el estreñimiento, es el más frecuente en los pacientes que reciben opiáceos; alcanzando cifras de más del 50%.⁶. Los síntomas GI en conjunto integran lo que se denomina como disfunción intestinal por opiáceos (DIO).⁷ No obstante al manejo intenso con laxantes, los síntomas relacionados con el estreñimiento en la DIO persisten en muchos pacientes.

   En una encuesta realizada por la Sociedad Americana del Dolor, se reportó que los pacientes con manejo crónico que toman opiáceos presentan menos de tres evacuaciones por semana en un porcentaje 5 veces mayor que en la población general.⁸ Así mismo, dicha encuesta reportó que el 58% de los pacientes con uso crónico de opiáceos requirieron de dos o más esquemas de manejo para el tratamiento del estreñimiento.⁹

Los opiáceos condicionan estreñimiento por diversos mecanismos, sin embargo, los mecanismos precisos por los cuales ejercen su efecto sobre el aparato gastrointestinal no han sido claramente dilucidados. Entre ellos, incrementan el tono ileocecal y del esfínter anal, disminución del peristaltismo. Por otro lado, se acrecienta absorción de líquidos y electrolitos y se disminuyen los reflejos de defecación. Existen 3 diferentes tipos de receptores opioides identificados, m, d, k, ubicados en el sistema nervioso central (SNC) y el la periferia. En el aparato GI, los receptores m son los que se encuentran más implicados con la disminución del vaciamiento gástrico.

En la fisiopatología del DIO, el efecto de los opiáceos se lleva a cabo por mecanismos centrales y periféricos. Al administrar morfina intracerebroventricular se observó una disminución en el tránsito intestinal en animales de experimentación. , Esto puede deberse a que la morfina y otros opiáceos inhiben la liberación de acetilcolina incrementando el tono intestinal y reduciendo el peristaltismo. Los opiáceos ejercen su efecto a cualquier nivel del tracto GI.9 Por otra parte, su acción también se debe a la estimulación directa sobre los receptores en el tracto GI.  El estímulo de los receptores m en el tracto GI, genera una disminución en la motilidad intestinal y un efecto antisecretorio, considerándose este el más importante en la génesis de la DIO. La acción antisecretoria se lleva a cabo por mecanismos indirectos.9 Al estimular la morfina a los receptores m gastrointestinales, genera la liberación de serotonina de las neuronas del plexo mientérico.9 La activación de los receptores 5-HT4, genera liberación de noradrenalina con la activación subsiguiente de los receptores a2 lo que trae como consecuencia una inhibición de la secreción en los enterocitos.9

 
El estreñimiento y otra serie de síntomas que surgen a raíz de la DIO pueden deberse no sólo al consumo de opiáceos, sino también como comorbilidades, factores asociados al cáncer y fármacos. ,   Por lo anterior, se debe realizar un interrogatorio minucioso sobre la frecuencia de evacuaciones, uso previo de laxantes, fármacos que generen disfunción intestinal, ingesta de líquidos y enfermedades concomitantes.18  En la exploración física se debe buscar la presencia de masas palpables, el tono del esfínter anal, descartar impactación fecal. La valoración radiológica es de gran utilidad para determinar el grado de estreñimiento. Este se puede determinar mediante la escala de puntuación de estreñimiento, en donde se valora la cantidad de materia fecal por cuadrante. Una puntuación ≥ 7/12 puntos indica un grado de estreñimiento importante.19,

Se debe procurar tratar o corregir lo que sea posible, y si es viable, modificar los esquemas terapéuticos. Por otra parte se promoverá la deambulación, así como también proporcionar un ambiente cómodo e íntimo para que el paciente pueda realizar estas funciones. Estas medidas deben llevarse a cabo aun cuando el paciente haya iniciado con algún manejo farmacológico para el manejo de la DIO.

• Incrementan el líquido en la luz intestinal por acción osmótica o secretoria.
• Disminuyen la absorción de líquidos y electrolitos.21
• Incrementan la motilidad intestinal.21

Los laxantes se clasifican en dos grandes grupos: agentes estimulantes de la motilidad intestinal y agentes reblandecedores de las heces fecales. Este último grupo se divide en agentes osmóticos, surfactantes y formadores de bolo fecal.21
Dentro de los agentes formadores del bolo fecal destacan la fibra y la metilcelulosa. Estos agentes incrementan la formación del bolo fecal debido a que no son absorbidos en el tracto GI, ni se degradan por la flora entérica. De esta manera, incrementan el tamaño del bolo fecal, lo que genera un reflejo de estiramiento que favorece el transito intestinal. Por otra parte, estos agentes generan un sustrato para las bacterias favoreciendo el proceso de fermentación y la formación de gas, lo que a su vez favorece la motilidad intestinal. Cuando se emplean estos agentes, se deben ingerir junto con 200-300mL de agua10 y mantener una ingesta de esta, por lo menos a un litro por día. Por lo anterior, estos agentes no son útiles en pacientes con un estadio avanzado del cáncer. La mejoría con el uso crónico de estos fármacos es modesta y en los casos severos la respuesta es aún más pobre. , El psyllum, otro agente de este grupo, es un compuesto gelatinoso de mucina que toma consistencia viscosa con el agua. Se une a las sales biliares inhibiendo la absorción de grasas. Entre los efectos adversos que se presentan con estos agentes son flatulencia, alergias, y en caso de no ingerirse la suficiente cantidad de líquidos, se puede empeorar el estreñimiento.5, 10, 24
   Los laxantes osmóticos se dividen en agentes salinos y en carbohidratos. Los agentes salinos ejercen su mecanismo de acción por todo el tracto GI, mientras que los carbohidratos se degradan en el colon por la flora bacteriana. Estos fármacos no se absorben en el tracto GI y su mecanismo de acción se lleva a cabo, como su nombre lo indica, por su efecto osmótico el cual incrementa el contenido de agua en la luz intestinal.10 La lactulosa y el sorbitol son los carbohidratos osmóticos empleados con mayor frecuencia. La lactulosa tiene el inconveniente que tiene un sabor sumamente dulce que no es tolerado por todos los pacientes y se pueden requerir dosis de hasta 60 mL de lactulosa para conseguir una apropiada función GI. Las sales de magnesio (leche de magnesia), son los agentes osmóticos salinos que con más frecuencia se emplean. No se recomienda el uso crónico de estos medicamentos debido a que interfiere con la absorción de nutrientes, así como de otros medicamentos. 
   Los agentes estimulantes se clasifican en antraquinonas y difenilmetanos. Dentro del grupo de las antraquinonas se encuentra el dantrón, la senna y cáscara sagrada, mientras que en el grupo de los difenilmetanos destaca el bisacodil y el fenoltaleino.10, 26 Estos fármacos promueven el peristaltismo, así como la acumulación de de líquidos y electrolitos. Este efecto se debe a que se incrementan las síntesis de prostaglandinas y se inhibe parcialmente la actividad de la ATP-asa Na+, K+.10, 26 Aproximadamente el 15% de estos fármacos se absorben en el trato GI. Con el uso de estos medicamentos, un efecto que se presenta con frecuencia son los cólicos abdominales.27  La senna se degrada  por las bacterias de la flora colónica y como resultado se obtienen agliconas activas las cuales, confieren a este fármaco su efecto laxante; la actividad de las antraquinonas se limita al colon. Se ha descrito que las antraquinonas generan daño en los nervios mientéricos, sin embargo la evidencia de ello no ha sido concluyente en todos los casos. Por otra parte, el uso de estos fármacos se asocia a melanosis colónica, la cual se debe a la presencia de cúmulos de células epiteliales apoptóticas que han sido fagocitadas por macrófagos.
   Al comparar la eficacia de los laxantes como la lactulosa con respecto a senna, no se observa que exista una diferencia importante entre ambos grupos. Sin embargo, al emplear estos agentes en forma simultánea se observa un mejor efecto que al emplear uno solo de estos agentes.27
   La parafina y el aceite mineral se emplean como lubricantes de la superficie de la materia fecal y suaviza la consistencia de esta.
   Los procinéticos como la cisaprida, la dromperidona y la metoclopramida y agonistas colinérgicos como el betanecol han sido empleados en forma satisfactoria para estos fines. ,   Estos medicamentos pueden ser empleados en forma simultánea con los laxantes y de esta forma, combatir otros síntomas relacionados con la DIO como la náusea y el vómito. La metoclopramida en infusión subcutánea continua puede ser una medida eficaz para el manejo de la DIO. Tanto la metoclopramida como la dromperidona ejercen su efecto al inhibir a la dopamina a nivel central y periférico. , Estos fármacos favorecen el peristaltismo en el tubo digestivo alto. No hay que olvidar que el uso crónico de la metoclopramida se puede asociar a la presencia de síndromes extrapiramidales. 
   La cisaprida actúa estimulando a los receptores 5-HT4 y de esta forma ejerce su efecto procinético. La cisaprida actúa sobre todo el tracto GI y ha demostrado ser más eficaz para el manejo de la DIO. Sin embargo hay que recordar que uso de este medicamento puede propiciar taquicardia helicoidal y por este motivo ha sido retirado del mercado en diversos países. El tegaserod es otro procinético, que actúa como agonista parcial de la 5-HT4 que ha mostrado eficacia para el manejo del estreñimiento, sin embargo no existen reportes en pacientes con DIO.

   Los supositorios, además del mecanismo intrínseco del fármaco que se emplea, generan estimulación ano-rectal y de esta forma se favorece la defecación. Los supositorios de glicerol, tienen efecto lubricante sobre la mucosa intestinal. El bisacodil, sólo o en combinación con glicerol, es útil por su mecanismo estimulante. El uso de supositorios se recomienda para asistir el inicio de la defecación.

Cuando el manejo descrito falla se debe cambiar a otro tipo de fármacos, que si bien suelen dar resultados, has sido muy controversiales ya que, como en el caso de la naloxona, pueden revertir el efecto analgésico o inducir síndrome de retiro de opioides.
Antagonistas opiáceos
El uso de antagonistas opiáceos se ha favorecido por la baja disponibilidad de estos agentes por vía oral; de tal forma, forma la cantidad de fármaco que atraviesa la barrera hemato-encefálica (BHE) es mínimo y no se observa antagonismo en los receptores en el SNC.  Diversos estudios han demostrado que el uso de naloxona ha sido eficaz para el manejo de la DIO. , , , El rango de dosis empleado ha sido variable, sin embargo se reporta que con dosis de 8-10 mg,42 o bien con el 10-20% de la dosis diaria de morfina,45, se puede obtener una disminución de la DIO. Se recomienda iniciar con una dosis no mayor a 5 mg45 para evitar precipitar un síndrome de retiro opiáceo (SRO) e ir escalando lentamente el fármaco hasta obtener una respuesta satisfactoria. No obstante, se han reportado en la mayoría de los estudios SRO conforme se van incrementado las dosis de naloxona.43, 44, 45, 46
   Otra estrategias que se ha empleado para disminuir la incidencia de DIO ha sido el empleo de agentes antagonistas con una estructura cuaternaria, los cuales tienen una acción periférica al no atravesar la BHE, por lo tanto no se observa SRO. Uno de estos agentes ha sido la metilnaltrexona, un derivado cuaternario de la naltrexona.  La metilnaltrexona es un agente con alta afinidad por los receptores opioides periféricos y por lo tanto no interfiere con la analgesia a nivel central, tampoco genera SRO, aún cuando el fármaco haya sido administrado por vía parenteral.48, , , Con el uso de este fármaco se ha podido observar una disminución en la incidencia de nausea, vómito y estreñimiento relacionados con la DIO, así como otros efectos periféricos inducidos por los opiáceos.
   El alvimopan (ADL 8-2698), otro antagonista opiáceo con efectos periféricos,   tiene una mayor afinidad a receptores m que la naloxona.52,   Inicialmente se observó que con este agente se podía revertir el estreñimiento en pacientes sanos inducido por loperamida. Igualmente se realizó otro estudio para valorar los efectos de este agente sobre la analgesia inducida por morfina. En este estudio, pacientes sometidos a cirugía dental, recibieron almivopan y esto no tuvo efecto sobre la analgesia inducida por morfina y se apreció una incremento en el transito intestinal con respecto a los pacientes que únicamente recibieron morfina.55
Rotación opiácea.
El principio de la rotación opiácea consiste en cambiar de opiáceo para mantener o mejorar la calidad analgésica, con el fin de disminuir los efectos adversos provocados por el opiáceo con el que se inició el manejo.2 Conforme se incrementan la actividad intrínseca de un opiáceo, se disminuyen los requerimientos de opiáceos. Conforme se ocupan menos receptores, se esperaría una disminución en la incidencia de efectos adversos. El tramadol es un agente que tiene menor impacto que la morfina sobre el tracto GI, sin embargo la potencia de tramadol con respecto a la morfina es baja, por lo que en determinados casos no se alcanzarían los requerimientos analgésicos. La rotación a metadona reduce el consumo de laxantes.   Esto se debe a que probablemente existe una menor afinidad de la metadona a los receptores μ periféricos con respecto a la morfina. Con el uso del fentanyl transdérmico, se observa que existe una disminución en la incidencia de estreñimiento, así como en el consumo de laxantes con respecto al uso de morfina oral.

La DIO es un complicación que se presenta con frecuencia en los pacientes con dolor crónico que se somete a manejo analgésico con opiáceos. En muchas ocasiones a este problema no se le otorga la importancia que merece y las complicaciones relacionadas a ello se incrementan.
   El estado funcional se va deteriorado conforme se incrementa el estreñimiento en los pacientes con cáncer. Igualmente, el no tratar adecuadamente la DIO, genera que el paciente presenta dolor lo que hace que se incremente el consumo de opiáceos y se perpetua la DIO. Conforme la sintomatología incrementa el paciente puede presentar estados confusionales. De ahí que se recomienda siempre que sea posible iniciar con un esquema profiláctico de laxantes o procinéticos en todo paciente con manejo con opiáceos. De no haber buenos resultados con estas medidas se pueden emplear alguna de las otras que mencionaron. Sin embargo no hay que olvidar que el paciente puede encontrarse con disminución del vaciamiento gástrico por alguna otra causa independiente al uso de opiáceos.

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